Praxis

S. Funk, R. SchierlSicherheit bei der Zytostatikaher

Krebserkrankungen sind nach den Herz-Kreislauf-Erkrankungen die zweithäufigste Todesursache in Deutschland. Statistisch gesehen erkrankt jeder vierte Einwohner in Deutschland im Laufe seines Lebens an Krebs [1]. Zur Chemotherapie von Krebserkrankungen werden Zytostatika eingesetzt, die aufgrund ihrer zelltoxischen Eigenschaften kanzerogen, mutagen und reproduktionstoxisch wirken (CMR-Arzneimittel). Beim Umgang mit diesen Substanzen ist daher eine besondere Sorgfalt nötig. Das gilt insbesondere für die Apotheke. Die Untersuchung von Wischproben in 45 zytostatikaherstellenden Apotheken ergab, dass die Sauberkeit des Arbeitsplatzes teilweise zu wünschen übrig lässt. Prinzipiell können Kontaminationen durch die Umstellung der Arbeitsweise vermieden werden.

Trotz der Einhaltung von strengen Schutz- und Sicherheitsmaßnahmen beim Umgang mit Zytostatika wurden diese Substanzen im Urin von Apotheken- und Pflegepersonal nachgewiesen. Darüber hinaus kam es auch bei Personen, die keinen offensichtlichen Kontakt mit Zytostatika hatten, nachweislich zu einer Aufnahme dieser Substanzen [7, 9, 10, 12].

Welche Auswirkung die Aufnahme geringer Mengen Zytostatika auf einen gesunden Organismus hat, lässt sich zur Zeit nicht genau einschätzen. Eine gesundheitliche Gefährdung kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Eine Kontamination und damit die Möglichkeit einer Inkorporation, sollte in jedem Fall vermieden werden.

Kontaminationen an Flächen oder in der Luft lassen sich mit einem Umgebungsmonitoring nachweisen. In dieser Studie wurde die Belastung deutscher Apotheken mit den Zytostatika 5-Fluorouracil (5-FU), Cyclophosphamid (CP), Ifosfamid (IF) und Platin (Pt, aus Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin) untersucht. Für die Bestimmung von 5-FU, CP und IF wurde die Kopplung von Gaschromatographie und Massenspektrometrie (GC/MS) angewendet. Platin wurde voltammetrisch bestimmt.

Methode Probenahme

Um die potenzielle Kontamination in den Apotheken möglichst differenziert darzustellen, wurden jeweils elf bestimmte Stellen untersucht (s. Kasten Probenahmestellen). In den bisher veröffentlichten Studien wurden Proben aus dem Arbeitsumfeld des Personals nicht in verschiedene Bereiche eingeteilt. In dieser Studie wurde das Arbeitsumfeld in spezifische Probenahmeorte, die den gesamten Arbeitsablauf repräsentieren, unterteilt, um Kontaminationsquellen und Verschleppungspfade der Zytostatika aufzeigen zu können.

Die selbstständige Probenahme vor Ort war möglich, da ein am Münchner Institut für Arbeits- und Umweltmedizin entwickeltes Wischproben-Kit verwendet wurde (Abb. 1), das alle nötigen Utensilien (z.B. Probenahmegläser, Filter und Arbeitsanleitung) enthält. Bei der Probenahme wird die zu untersuchende Fläche mit drei Filtern gewischt.

Diese Filter werden vor dem Wischen mit dem jeweils optimalen Lösungsmittel benetzt. Für 5-FU-Proben ist das Lösungsmittel Methanol und für Platin-Proben 2%ige Salzsäure. CP- und IF-Proben werden mit Ethylacetat genommen und aus derselben Probe analysiert. Die Filter werden in den beiliegenden Probenahmegläsern gesammelt und gekühlt zur Analyse an das Institut zurückgeschickt.

Analyse von Cyclophosphamid, Ifosfamid, 5-FU und Platin

Alle analytischen Bedingungen wurden an anderer Stelle eingehend beschrieben [8] und werden daher im Folgenden nur kurz erläutert (s. Tab. 1): Cyclophosphamid, Ifosfamid und 5-FU-Proben werden mit 30 ml des entsprechenden Lösungsmittels durch 20-minütiges Schütteln von den Filtern extrahiert. 10 ml der Probe werden abgenommen, mit dem jeweiligen internen Standard versetzt und unter einem erwärmten Stickstoffstrom eingetrocknet.

Nach der Derivatisierung erfolgt die quantitative Bestimmung massenspektrometrisch im Selected-ion-monitoring (SIM) Mode auf der Masse m/z 307 als Quantifier und der Masse m/z 309 als Qualifier. Der interne Standard Cyclophosphamid-d6 wird auf den Massen m/z 313 (Quantifier) und 315 (Qualifier) vermessen. Für 5-FU erfolgt die quantitative Bestimmung auf der Masse m/z 301 für 5-Fluorouracil und 317 für den internen Standard 5-Chloruracil.

Für die Platin-Analytik werden die beprobten Filter im Labor mit 24 ml HCl (2%ig, suprapur) bei Raumtemperatur extrahiert. Vor der inversvoltammetrischen Bestimmung wird davon ein Aliquot einem UV-Aufschluss unterzogen. Die erhaltene Aufschlusslösung wird komplett in ein Voltammetriegefäß überführt und nach Zugabe von 2 ml Grundlösung vermessen. Die Quantifizierung des Platinpeaks (ca. –900 mV) erfolgt mittels Standardaddition.

Studienteilnehmer

Insgesamt nahmen 37 Krankenhausapotheken und acht öffentliche Apotheken aus 31 deutschen Städten teil. Diese unterschieden sich zum Teil erheblich in der Menge der täglich herzustellenden Zubereitungen (Tab. 2). In einigen Apotheken werden pro Tag über 100 Zytostatika-Infusionen hergestellt und in anderen nur wenige pro Woche. Insgesamt wurden in den 45 Apotheken 1350 Wischproben genommen.

Kontamination mit einzelnen Substanzen

Die Ergebnisse der Wischproben sind – geordnet nach den jeweiligen Probenahmestellen – in Tabelle 3 dargestellt. Im Folgenden werden die Ergebnisse substanzspezifisch zusammengefasst:

Für Cyclophosphamid wurden 527 Wischproben analysiert; 80 Proben (15%) wiesen messbare Kontaminationen auf. Am häufigsten waren die Proben vom Pactosafe positiv (29%). Nur bei vier Apotheken waren alle Wischproben für Cyclophosphamid positiv.

Bei Ifosfamid lagen 40 von 527 Wischproben (7,6%) oberhalb der Bestimmungsgrenze – das sind nur halb so viele positive Ergebnisse wie bei Cyclophosphamid. Nur an zwei Probenahmestellen waren über 10% der Proben positiv: am Boden vor dem Laminar Air Flow (LAF) und am Pactosafe.

Für 5-FU liegen Ergebnisse aus insgesamt 37 Apotheken vor. Von 343 untersuchten Wischproben wiesen 57% eine Kontamination auf. Dabei waren das Lager, die Materialschleuse, die Ablagen zur Vorbereitung und der Boden vor dem LAF mit über 60% positiven Proben auffällig häufig kontaminiert.

An den Abfallbehältern wurden zu 59% positive Proben gemessen. In allen untersuchten Apotheken wurden Kontaminationen mit 5-FU nachgewiesen. Bei sieben Apotheken waren sogar alle untersuchten Proben für 5-FU positiv.

Beim Betrachten der Ergebnisse für Platin ist zu bedenken, dass die Voltammetrie eine äußerst nachweisstarke analytische Methode ist, mit der es gelingt, ein Femtomol (10–15 Mol) zu quantifizieren. Außerdem wird nicht der Wirkstoff direkt quantifiziert, sondern die Gesamtkonzentration an Platin bestimmt.

Dadurch können andere Platin-Quellen (z.B. Abgaskatalysatoren der Kraftfahrzeuge, durch die Platin über den Straßenstaub in die Apotheken gelangen kann) falsch positive Ergebnisse liefern; erfahrungsgemäß liegen die Pt-Werte aus anderen Platin-Quellen immer unter 0,2 pg/cm2. Um falsch positive Ergebnisse sicher zu vermeiden, haben wir nur Pt-Werte über 0,5 pg/cm2 als positiv angesehen. Von den 480 Wischproben lagen 239 (50%) über 0,5 pg/cm2 und können damit eindeutig als positiv bewertet werden.

Neben der Arbeitsfläche unter dem LAF fällt erneut das Lager als besonders häufig und hoch kontaminiert auf. Aber auch der Pactosafe und der Boden vor dem LAF sind besonders belastet. Wenig belastet waren die Flächen im Büro, bei denen maximal 4 pg/cm2 zu finden waren. In sieben Apotheken wurden keine Kontaminationen nachgewiesen, in zehn Apotheken waren dagegen alle Wischproben positiv.

Kontamination der einzelnen Probenahmestellen

Es ließen sich an allen Probenahmestellen deutliche Kontaminationen mit 5-FU und Platin nachweisen. Vor allem das Lager, der Pactosafe und die Materialschleuse fielen als besonders hoch belastet auf. Die Arbeitsfläche in der Werkbank wurde nur stichprobenartig untersucht.

Im Vergleich mit anderen Arbeiten weisen die hier gemessenen Ergebnisse eine geringere Kontamination auf [2, 11]. Diese Ergebnisse deuten auf den hohen Arbeitsstandard in den von uns untersuchten Apotheken hin und lassen vermuten, dass die Werkbänke in Bezug auf Verschleppungen kein großes Risiko darstellen.

Wichtiger erscheint die Untersuchung auf Kontaminationen an anderen Stellen. Bemerkenswert ist, dass sich hohe Kontaminationen aller untersuchten Zytostatika in den Vorratslagern und an den Ablagen zur Vorbereitung finden, obwohl an diesen Orten noch keine Verarbeitung stattgefunden hat. Es wurde daher eine Kontamination der Zytostatika-Vorratsflaschen (Vials) vermutet.

Außenkontaminationen von Vials

Die Außenkontaminationen von Vials wurden an 43 CP-, 49 IF-, 79 Pt- und 80 5-FU-Vorratsflaschen, die stichprobenartig aus den Lagerfächern einiger Apotheken genommen wurden, untersucht (Tab. 4). Für Cyclophosphamid (Trockensubstanz, je 1000 mg) wurden 43 Vials aus drei Chargen von zwei Herstellern untersucht. Hier waren alle Vials kontaminiert.

Die Vials mit Ifosfamid, die die Trockensubstanz oder Lösungen enthielten, stammten von zwei Herstellern. Auch hier waren alle Vials kontaminiert. Bemerkenswerterweise waren einige der Vials mit Ifosfamid-Lösung zusätzlich noch mit Cyclophosphamid kontaminiert (Mittelwert 40 ng/Vial).

Für 5-FU wurden fünf Chargen mit 5000 mg-Vials von zwei Herstellern, eine Charge mit 1000 mg und eine Charge mit 500 mg 5-FU pro Vial untersucht. Von den 80 Vials waren alle mit 5-FU kontaminiert. Extrem stark war Charge D kontaminiert.

Bezüglich Platin wurden Cisplatin (Trockensubstanz und Lösung), Carboplatin (Lösung) und Oxaliplatin (Trockensubstanz) verschiedener Hersteller auf Rückstände untersucht. Die Ergebnisse zeigen eine erhebliche Streuung der Außenkontaminationen. Interessant ist der Vergleich zwischen den Chargen D und E. Beide Cisplatin-Lösungen stammte vom gleichen Hersteller, aber Charge E, die wesentlich geringere Kontaminationen aufwies, war mit einer dauerhaften Sekundärhülle aus Polypropylen versehen [5].

Problematik einzelner Verarbeitungsschritte

In vielen Apotheken werden die Flaschen unmittelbar vor dem Hereinreichen in den LAF einer Sprühdesinfektion unterzogen. Dabei wird an der Flasche haftendes Zytostatikum mit der Flüssigkeit heruntergewaschen und tropft auf den Fußboden. An diesen Stellen (Boden vor dem LAF) wurde bei 16 bis 69% der Proben eine Kontamination mit den Zytostatika gemessen.

Die positiven Proben am Boden in der Raummitte lassen auf eine Verschleppung dieser Kontaminationen in den Herstellungsraum schließen. Die fertigen Infusionen werden auf der Ablage Nachbereitung etikettiert. Danach wird die Zytostatika-Infusion in wasserundurchlässige Folie eingeschweißt und in Transportkisten auf die Station verschickt.

An allen diesen Probenahmeorten findet keine Verarbeitung von Zytostatika mehr statt. Trotzdem wurden an diesen Orten hohe Kontaminationen vor allem mit 5-FU gemessen. Es ist zu vermuten, dass über die kontaminierten Transportkisten die Kontaminationen auf die Stationen verschleppt werden.

Ein großes Problem scheint die Entsorgung von Zytostatika-Abfällen zu sein, da an den Paktosafe- Behältern für alle Zytostatika hohe Kontaminationen gemessen wurden. Daher ist man in einigen Apotheken inzwischen dazu übergegangen, die Abfälle noch in der Werkbank in Tüten zu verpacken und anschließend zu entsorgen.

Für 5-FU und auch für Platin wurden hohe Kontaminationen in den Materialschleusen gemessen. Diese stellen eine Verbindung zwischen dem Herstellungsraum und den übrigen Räumen der Apotheke dar, durch die Etiketten, Herstellungspläne, aber auch Vorratsflaschen oder sonstige benötigten Utensilien in den Herstellungsraum hereingereicht werden können.

Die Ergebnisse zeigen, dass es z. B. durch die Materialschleusen auch zu einer Verschleppung innerhalb der Apotheke kommen kann. Zur Überprüfung wurden alle Probenahmestellen, die nicht im Herstellungsbereich lagen, unter "Büro" zusammengefasst. Hier waren ca. die Hälfte der 5-FU- und der Platin-Proben positiv. Durch diese Verschleppung sind nicht nur die Personen in den Herstellungsräumen Kontaminationen ausgesetzt, sondern auch die übrigen Mitarbeiter.

Überprüfung von Handschuhen

Um der Ursache möglicher Verschleppung der Zytostatika auf den Grund zu gehen, wurden 17 Handschuhpaare von Personen aus einer Zytostatikaabteilung auf Kontaminationen mit 5-FU untersucht. Dazu wurden die Handschuhe von Zubereitern und Zureichern nach einer Arbeitsperiode von 30 min mit Methanol abgewischt. Alle untersuchten Handschuhe wiesen beträchtliche Kontaminationen auf (Abb. 2).

Kontaminierte Handschuhe stellen eine Gefahr für die Personen dar, da Zytostatika durch verschiedene Handschuhmaterialien penetrieren können [4, 6, 13]. Sie bieten somit nach einer Kontamination keinen unbegrenzten Schutz vor einer Aufnahme von Zytostatika. Außerdem besteht die Gefahr, dass es durch die täglichen Routinehandgriffe, die mit oder ohne Handschuhe durchgeführt werden, zu einer Verschleppung von Zytostatika in die Umgebung bzw. zu einem Hautkontakt kommen kann.

Beispiele für Wiederholungsmessungen

Nachdem zwei Apotheken ihre Arbeitsweise aufgrund der Ergebnisse dieser Untersuchung umgestellt hatten, wurden auf einigen der zuvor untersuchten Flächen erneut Wischproben zum Nachweis von 5-FU genommen (Tab. 5). Dabei fiel auf, dass an allen zuvor stark belasteten Orten die Kontaminationen mit 5-FU bei der zweiten Probenahme deutlich geringer waren. Durch eine angepasste Arbeitsweise lassen sich somit Kontaminationen prinzipiell vermeiden.

Allerdings muss dabei der gesamte Arbeitsablauf bedacht werden. Die betroffenen Apotheken haben gezielt versucht, die hohen Kontaminationen an den betreffenden Stellen zu verringern. Dies ist zwar gelungen, aber zusätzlich wurde an zwei vorher nicht so hoch belasteten Orten bei der zweiten Probenahme eine hohe Verunreinigung gemessen.

Eine Verschleppung des Zytostatikums ist also noch nicht ganz auszuschließen. Eine weitere Verbesserung der Arbeitsweise ist in diesem Fall durchzuführen und kann durch erneute Wischproben auf ihre Effektivität kontrolliert werden.

Danksagung: Wir danken der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege für die finanzielle Unterstützung, den beteiligten Apotheken für die gute Kooperation sowie Frau Scharl, Frau Kronseder und Herrn Coroli für die durchgeführte Analytik.

Krebserkrankungen sind nach den Herz-Kreislauf-Erkrankungen die zweithäufigste Todesursache in Deutschland. Die zur Therapie eingesetzten Zytostatika wirken zelltoxisch. Beim Umgang mit diesen Substanzen ist daher besondere Sorgfalt nötig. Das gilt insbesondere für die Apotheken, in denen diese Substanzen hergestellt, gelagert und abgegeben werden. Die Untersuchung von Wischproben in 45 zytostatikaherstellenden Apotheken ergab, dass die Sauberkeit des Arbeitsplatzes teilweise zu wünschen übrig lässt. Prinzipiell können Kontaminationen durch die Umstellung der Arbeitsweise vermieden werden.

Probenahmestellen

  • Lagerplatz (Vorratsschrank, Schubfach, Kühlschrankfach)
  • Ablage Vorbereitung (Auspackplatz, Desinfizieren der Vorratsflaschen)
  • Arbeitsfläche unter der Werkbank mit laminarer Luftströmung (LAF)
  • Boden vor LAF (direkt unterhalb der Arbeitsfläche)
  • Boden Raummitte (möglichst zentral im Herstellungsbereich)
  • Ablage Nachbereitung (Ablage der fertigen Zubereitungen, Etikettierplatz)
  • Ablage Einschweißer (entweder Gerät und/oder Platz davor)
  • Pactosafe (Ecke auf der Oberseite des Abfallbehälters)
  • Materialschleuse (bzw. Durchreiche für Zytostatika)
  • Transportbehälter (Behälter für den Transport fertiger Zubereitungen)
  • "Büro" (Orte außerhalb des Herstellungsraums, z. B. Dokumentations- oder PC-Platz)

Das Wichtigste in Kürze

In 45 deutschen Apotheken, die Zytostatika herstellen, wurden an bis zu elf verschiedenen Stellen des Herstellungsprozesses insgesamt 1350 Wischproben genommen und auf die Kontamination mit Zytostatika untersucht. Dabei zeigten 15% der Cyclophosphamid-, 8% der Ifosfamid-, 57% der 5-Fluorouracil- und 50% der Platin-Proben eine Belastung mit dem jeweiligen Zytostatikum.

Die hohe Kontamination in den Lagern stammt daher, dass fast alle Vials außen kontaminiert sind. Mit den einzelnen Arbeitsschritten werden die Kontaminationen häufig weiter verbreitet. Sogar Bereiche außerhalb der Herstellungsräume waren bisweilen belastet.

Durch die Umstellung der Arbeitsweise können Kontaminationen verringert oder sogar vermieden werden. Zur Kontrolle sollte die Belastung der Apotheke regelmäßig durch Wischproben untersucht werden.

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