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Quantenpharmakologie: Sauerstoffradikale und Radikalfänger

Am 17. Februar sprach Priv.-Doz. Dr. Hans-Georg Mack, Institut für Physikalische und Theoretische Chemie der Universität Tübingen, auf einer Fortbildungsveranstaltung der Landesapothekerkammer Baden-Württemberg in Stuttgart unter dem Titel "Evidence Based Medicine - logisch oder systemorientiert?" über die Pathogenität von reaktiven Sauerstoffspezies und deren Beseitigung durch bestimmte Arzneistoffe. Ein Schwerpunkt war die Vorhersage der antioxidativen Wirkung von Arzneistoffen aufgrund quantenmechanischer Berechnungen.

Reaktive Sauerstoffspezies

Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) enthalten ein freies, ungepaartes Elektron, das "einen Partner sucht" bzw. danach strebt, eine chemische Bindung einzugehen. ROS werden im Organismus sowohl durch exogene Quellen wie UV-Licht, radioaktive Strahlung oder Zigarettenrauch als auch endogen durch physiologische Prozesse wie Energiegewinnung in den Mitochondrien oder Entzündungsprozesse verursacht.

Die bei weitem reaktionsfreudigste ROS ist das Hydroxylradikal, das bei physiologischem pH-Wert (ca. 7,2 bis 7,4) eine extrem kurze Lebensdauer von ca. 10-8 s hat. Seine Lebensdauer und Konzentration steigen bei sinkendem pH-Wert, also z. B. bei Entzündungsprozessen; da bei Entzündungsprozessen weitere Hydroxylradikale gebildet werden, nimmt deren Konzentration in kurzer Zeit sehr schnell zu. Auch die Peroxidation von Lipiden durch Hydroxylradikale bringt in einer Art Kettenreaktion neue Hydroxylradikale hervor, ist also ein Prozesse, der sich selbst steigert.

Hauptangriffspunkte der ROS sind

  • DNA bzw. deren Bausteine,
  • Proteine (wie z.B. Enzyme),
  • Lipide und
  • die daraus zusammengesetzten Strukturen wie Zellmembranen.

So reagiert das Hydroxylradikal mit Guanin zu 8-OH-Guanin, das sich dann bei der DNA-Synthese nicht mehr mit Cytosin, sondern mit Adenin "falsch" paart. In diesem Fall stören ROS die Biosynthese, in anderen Fällen zerstören sie physiologisch wichtige Moleküle oder sogar ganze Zellen. (Letzteres ist erwünscht bei infektiösen Bakterien oder Krebszellen, hier liegt der Sinn der körpereigenen Produktion von ROS.)

Radikalfänger

ROS können durch Radikalfänger gezielt außer Gefecht gesetzt werden. Hier sind zwei Reaktionsschemata zu unterschieden:

  • Bei der primär katalytischen Reaktion bleibt der Radikalfänger erhalten (z.B. Dexamethason, Abb. 1).
  • Bei der verbrauchenden Reaktion wird der Radikalfänger dagegen abgebaut (z. B. Selenige Säure, Abb. 2).

Mithilfe der Quantenmechanik - und dies war die Kernaussage des Referenten - ist es z. B. möglich, das Radikalfänger-Potenzial von Arzneistoffen zu bestimmen und mit einander zu vergleichen, also äquivalente Dosen unterschiedlicher Arzneistoffe zu berechnen (s. Kasten).

So hat Dr. Mack berechnet, welche Dosis Natriumselenat eine therapeutische Dosis Dexamethason ersetzen könnte. Solche Berechnungen sind sowohl von therapeutischem als auch von finanziellem Interesse. Die Quantenpharmakologie kann nach Meinung des Referenten dazu beitragen, nebenwirkungsreiche, teure Arzneistoffe durch nebenwirkungsarme, preiswerte Arzneistoffe zu ersetzen.

Na-Selenat zur Nahrungsergänzung und Therapie

Pharmareferent Dr. Manfred Müsse, Fellbach, ergänzte die theoretischen Ausführungen von Dr. Mack mit einigen Anmerkungen zur Praxis, insbesondere zur Anwendung von Seleniger Säure bzw. Natriumselenat. Per os soll Natriumselenat am besten morgens auf nüchternen Magen mit viel Wasser genommen werden, denn wenn es mit Proteinen von Nahrungsmitteln reagiert, wird es nicht resorbiert und unnütz wieder ausgeschieden.

Eine Tagesdosis von 50 Mikrogramm ist verschreibungsfrei und eignet sich zur allgemeinen Supplementation, die das Immunsystem stärkt und den Hormonhaushalt entlastet. (Deutschland ist ein Selenmangelgebiet; unser Getreide enthält nur ein Siebtel der Selenmenge wie das Getreide in Kanada.) Therapeutische Dosen bei akuten Entzündungen liegen bei bis zu 3 mg, bei chronischen Entzündungen wie Asthma sehr viel niedriger, abhängig vom jeweiligen Befinden. Eine Zulassung für diese Indikationen mit den entsprechenden Dosierungen steht allerdings noch aus, obwohl anorganische Selenverbindungen in dieser Menge als untoxisch anzusehen sind. Hochtoxisch seien nur organische Selenverbindungen, die bei dem skizzierten Abbau der Selenigen Säure im Organismus jedoch nicht entstehen. Müsse sprach sich gerade unter dem Aspekt der Behandlungskosten dafür aus, teure Corticosteroide wie Dexamethason durch preiswerte Radikalfänger wie Natriumselenat zu ersetzen und die arzneimittelrechtlichen Voraussetzungen dafür zu schaffen.

Die Quantenpharmakologie, die Anwendung quantenmechanischer Methoden auf die Arzneimittelforschung, erhebt den Anspruch, die therapeutische Wirkung einer Substanz am Computer berechnen und voraussagen zu können. Vorläufig funktioniert das allerdings nur bei der Interaktionen von Substanzen mit sehr kleinen Molekülen, z. B. von Radikalfängern mit reaktiven Sauerstoffspezies. Aufgrund solcher Berechnungen wurde vorgeschlagen, mit Nebenwirkungen behaftete, teure Corticosteroide durch Natriumselenat zu ersetzen.

Evidenz-basierte Medizin und Quantenpharmakologie Laut einer gängigen Definition ist Evidenz-basierte Medizin "die gewissenhafte, klare und durchdachte Anwendung der aktuell besten Belege für Entscheidungen, die zur Versorgung individueller Patienten zu treffen sind."

Der Arzt soll in seine Entscheidungen sowohl externe klinische Belege als auch seine eigenen therapeutischen Erfahrungen einfließen lassen. Der Goldstandard zur Beurteilung einer Therapie sind randomisierte klinische Studien. In Zukunft dürften jedoch die Grundlagenwissenschaften wie Genetik und Chemie auch für konkrete Therapieentscheidungen an Bedeutung gewinnen. Manche wichtige Erkenntnis aus diesem Bereich bedürfe - so die Meinung von Dr. Mack und Dr. Müsse - keiner Überprüfung durch eine (zeit-)aufwändige Studie.

In Zukunft dürfte die Chemie in Form der Quantenpharmakologie einen zunehmend wichtigen Beitrag zur Optimierung der Arzneitherapie leisten. Unter Quantenpharmakologie versteht man die Anwendung quantenmechanischer Methoden auf Arzneimittel. Diese erhebt den Anspruch, die therapeutische Wirkung einer Substanz am Computer berechnen und voraussagen zu können. Vorläufig funktioniert das allerdings nur bei der Interaktionen von Substanzen mit sehr kleinen Molekülen, z. B. von Radikalfängern mit reaktiven Sauerstoffspezies.

Dank an Dr. Sinn

Diese Vortragsveranstaltung am 17. Februar 2003 war die letzte, die Dr. Martin Sinn als Fortbildungsbeauftragter der LAK Baden-Württemberg organisiert hatte. Insgesamt war er 25 Jahre lang in diesem Amt tätig gewesen und hatte 150 Vorträge veranstaltet. Dr. Wolfgang Strölin vom Vorstand der Kammer dankte ihm für den langjährigen und erfolgreichen Einsatz. Neue Fortbildungsbeauftragte der Kammer ist Dr. Andrea Roth, Stuttgart.

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