Behandlung der Schizophrenie: Dopaminerge Neurotransmission modulieren

In der Pathophysiologie der Schizophrenie spielen vor allem Veränderungen der glutamatergen und serotonergen Erregungsübertragung sowie eine überschießende Stimulation dopaminerger D2-Rezeptoren eine Rolle.

Die Wirkung konventioneller Neuroleptika wie z. B. Chlorpromazin, Haloperidol, Fluphenazin oder Thioridazin kommt vorrangig durch eine Hemmung von D2-Rezeptoren zustande, die jedoch nicht-selektiv ist und dadurch zu einer Vielzahl unerwünschter Wirkungen wie beispielsweise extrapyramidal-motorischen Symptomen (siehe Kasten) führt.

Bei den neueren, den so genannten atypischen Neuroleptika (z. B. Clozapin, Risperidon, Olanzapin, Ziprasidon, Quetiapin) treten diese Nebenwirkungen dagegen seltener oder gar nicht auf.

Dennoch besitzen sie einige unerwünschte Wirkungen, die das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und Diabetes erhöhen und sich außerdem negativ auf die Compliance der Patienten auswirken: Dazu zählen Gewichtszunahme, Sedierung und ein Einfluss auf die kardiale Erregungsleitung.

Neues Wirkprinzip

Aripiprazol ist der erste Vertreter eines neuen antipsychotischen Wirkprinzips: dem Prinzip der Dopamin-Serotonin-System-Stabilisierung. Darunter versteht man die Kombination von agonistischen Wirkungen an Dopaminrezeptoren mit einer antagonistischen Beeinflussung der in limbischen Hirnregionen gesteigerten dopaminergen Neurotransmission.

Weiterhin bindet Aripiprazol auch an verschiedene Serotonin-(5-HT)-Rezeptor-Subtypen (5-HT1A: partieller Agonismus, 5-HT2: Antagonismus). Dadurch kann der Wirkstoff positive, negative und affektive Symptome der Schizophrenie verbessern, ohne jedoch diejenigen Bahnen des dopaminergen Systems zu hemmen, die mit extrapyramidal-motorischen Nebenwirkungen in Zusammenhang gebracht werden.

Weitere von anderen atypischen Neuroleptika bekannte unerwünschte Wirkungen wie ein Anstieg des Serum-Prolaktinspiegels (verantwortlich z. B. für Menstruationsstörungen, Libidoverlust und erektile Dysfunktion), Wirkungen auf die kardiale Erregungsleitung, Gewichtzunahme und anticholinerge Nebenwirkungen treten nach bisherigen Erkenntnissen unter Aripiprazol in geringerem Maße auf.

So verursachte Aripiprazol keine Hyperprolaktinämie, nur eine geringe Inzidenz der Somnolenz und weder nach einer Kurz- noch einer Langzeittherapie eine signifikante Verlängerung des QT-Intervalls. In Kurzzeitstudien führte Aripiprazol zu einer minimalen Gewichtszunahme im Vergleich zu Plazebo. In Langzeitstudien war die Gewichtsveränderung mit der unter Haloperidol vergleichbar.

Die BETA-Studie – Ergebnisse aus der Praxis

Die Praxis zeigt, dass sich die Bedingungen in klinischen Studien zur Behandlung von Schizophrenie-Patienten oft stark von den Bedingungen in der psychiatrischen Praxis unterscheiden, da z. B. die Ein- und Ausschlusskriterien von Studien zwecks Erhaltung einer möglichst homogenen Population sehr restriktiv sind.

Um die Effektivität von Aripiprazol unter für den klinischen Alltag realistischen Bedingungen und in einer breiten Patientenpopulation zu untersuchen, wurde die naturalistische, weltweite BETA-Studie (Broad Effectiveness Trial on Aripiprazol) entworfen.

Im US-amerikanischen Teil dieser multizentrischen, offenen Untersuchung wurden die Daten von 1599 Patienten, für die eine Umstellung der antipsychotischen Therapie oder eine Neueinstellung indiziert war, über acht Wochen ausgewertet. Die Patienten wurden 4:1 randomisiert und erhielten Aripiprazol (n = 1295) oder eine Kontroll-Substanz (n = 304).

Die Initialdosis von 15 mg Aripiprazol pro Tag konnte im Studienverlauf auf 10 bis 30 mg/Tag individuell angepasst werden. Patienten der Kontroll-Gruppe erhielten ein Antipsychotikum nach Wahl des behandelnden Arztes. 65 Prozent der Patienten in der Aripiprazol-Gruppe versus 57 Prozent in der Kontroll-Gruppe beendeten die Studie, wobei 55 Prozent auf die Therapie mit Aripiprazol ansprachen.

Aripiprazol häufig besser als vorhergehende Medikation

Zur Beurteilung der Therapie wurde unter anderem die "Preference for Medication Scale" (POMS) verwendet, in der auf einer Skala von 1 (viel besser) bis 5 (viel schlechter) sowohl vom Arzt als auch vom Patienten die Therapie im Vergleich zur Vormedikation bewertet werden konnte.

Über 51 Prozent der Aripiprazol-Patienten und 41 Prozent der behandelnden Ärzte bewerteten die Therapie mit Aripiprazol als viel besser (Wert 1) als die vorherige Behandlung.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Übelkeit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerz und Angstgefühl. Studienabbrüche aufgrund dieser Nebenwirkungen waren gering und vergleichbar mit Plazebo. Die BETA-Studie wird zurzeit mit analogem Design auch in 40 Studienzentren in Deutschland durchgeführt. Erste Daten werden im Jahre 2004 erwartet.

Quelle

Dr. Joachim Schulze, Frankfurt/Main; Prof. Dr. Wolfgang Maier, Bonn; Prof. Dr. Rajiv Tandon; Ann Arbor, Michigan, USA; Priv.-Doz. Dr. Gerhard Gründer, Mainz; Prof. Dr. Max Schmauß, Augsburg: "Aripiprazol vor der Einführung – ein Update", Berlin, 20. November 2003, veranstaltet von der Otsuka Pharma GmbH, Frankfurt/Main.