Aldosteronantagonist: Eplerenon nach akutem Herzinfarkt

Zur Untersuchung der Auswirkung von Eplerenon auf Mortalität und Morbidität bei Patienten mit akutem Herzinfarkt, kompliziert durch linksventrikuläre Dysfunktion und Herzinsuffizienz, wurde eine doppelblinde, plazebokontrollierte Studie durchgeführt. Die Studie hatte eine Laufzeit von drei Jahren und umfasste insgesamt 6642 Patienten in 37 Ländern, verteilt auf 674 Zentren.

Studiendesign

In die Studie wurden Patienten aufgenommen, die vor 3 bis 14 Tagen einen akuten Myokardinfarkt erlitten hatten und Zeichen einer linksventrikulären Dysfunktion (Ejektionsfraktion < 40%) sowie einer Herzinsuffizienz aufwiesen. Diese Patienten wurden randomisiert der Eplerenon-Gruppe (n = 3313) oder der Plazebo-Gruppe (n = 3319) zugeordnet.

Alle Patienten erhielten die Studienmedikation zusätzlich zur bestehenden Behandlung, wobei ein Großteil mit Betarezeptorenblockern und ACE-Hemmern, bzw. Angiotensin-II-Antagonisten behandelt wurde. Die bestehende Behandlung schloss auch die Gabe von Diuretika, Acetylsalicylsäure und Lipidsenker sowie koronare Reperfusionsbehandlung ein.

Definierte Ausschlusskriterien vor Randomisierung waren die Einnahme kaliumsparender Diuretika, eine Kaliumkonzentration im Serum über 5 mmol/l (Normalwertbereich 3,5 bis 5,5 mmol/) und eine Kreatininkonzentration im Serum über 2,5 mg/dl (Normalwertbereich bis 1,1 mg/dl) als Hinweis auf stark verminderte Nierenfunktion.

Die Patienten erhielten zunächst täglich 25 mg Eplerenon oder Plazebo für vier Wochen, danach war eine Dosissteigerung bis zu 50 mg täglich möglich. Untersuchungen (Screening, Baseline) fanden während der Akutbehandlung des Myokardinfarktes statt, die weiteren Untersuchungszeitpunkte waren eine Woche, vier Wochen, drei Monate sowie alle weiteren drei Monate nach Studienbeginn.

Die Bestimmung des Serumkaliumspiegels erfolgte 48 Stunden nach Studienbeginn, nach einer, vier und fünf Wochen, zu jedem Untersuchungszeitpunkt und innerhalb einer Woche nach Dosisänderung. Bei Anstieg der Kaliumkonzentration im Serum wurde die Dosierung reduziert.

Als primäre Endpunkte wurden Überlebenszeit und die Zeit bis zum Tod oder erster Hospitalisation aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse, wie Herzinsuffizienz, Reinfarkt, Apoplex oder ventrikuläre Arrhythmien, definiert. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren das Versterben aufgrund kardiovaskulärer Ursachen und alle Todesfälle oder Hospitalisierungen.

Eplerenon senkt Morbidität und Mortalität

Die Behandlungsgruppen wurden bezüglich der primären und sekundären Endpunkte nach dem Cox'schen Regressionsmodell verglichen. Zwischen den beiden Behandlungsgruppen bestanden zu Studienbeginn keine signifikanten Unterschiede bezüglich demografischer Faktoren, Schweregrad der Erkrankung und bestehender medizinischer Behandlung.

Die Studie brachen 1021 Patienten (Eplerenon: 528, Plazebo: 493) ab, hauptsächlich auf Wunsch des Patienten (Eplerenon: 231, Plazebo: 204) und aufgrund von unerwünschten Wirkungen (Eplerenon: 147, Plazebo: 149). In der Eplerenon-Gruppe traten 478 Todesfälle auf, in der Plazebo-Gruppe waren dies 554 (RR = 0,85; 95% KI: 0,75 – 0,96; p = 0,008) Fälle in der Auswertung bezüglich des ersten primären Endpunkts.

Die Auswertung bezüglich des zweiten primären Endpunkts, Todesfall oder Hospitalisation aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse, ergab ein relatives Risiko von 0,87 mit einem 95%-Konfidenzintervall von 0,79 bis 0,95 (p = 0,002). Auch für die folgenden sekundären Endpunkte ergaben sich signifikante Unterschiede:

• Todesfall aufgrund kardiovaskulärer Ursachen (Eplerenon: 407, Plazebo: 483): RR: 0,83; 95% KI: 0,72 – 0,94; p = 0,005.
• Todesfall oder Hospitalisation unabhängig von der Ursache: RR: 0,92; 95% KI: 0,86 – 0,98; p = 0,02

Die Subgruppenanalyse sollte aufgrund der vorliegenden Fallzahlen mit Vorsicht betrachtet werden. Dennoch fällt auf, dass der therapeutische Nutzen nicht bei allen Patientengruppen gleich ist. Insbesondere scheinen Patienten ohne gleichzeitige Medikation mit ACE-Hemmern und Betablockern durch den Einsatz von Eplerenon nicht zu profitieren.

Fazit

In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass die Ergänzung von Eplerenon zu einer optimalen medikamentösen Therapie bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion und Herzinsuffizienz nach akutem Herzinfarkt zu einer Senkung der Morbidität und der Mortalität führt.

Dabei schließt eine optimale medikamentöse Therapie nach gegenwärtigem Wissensstand den Einsatz von ACE-Hemmern und Betablockern ein. Die genauen Mechanismen des günstigen Effekts von Eplerenon bei den genannten Patienten sind nicht komplett geklärt. <