Arzneimittel und Therapie

Depressionstherapie: Wirksames S-Enantiomer von Citalopram eingeführt

Seit dem 15. September 2003 ist das neue Antidepressivum Escitalopram (Cipralex®) auf dem deutschen Markt erhältlich. Escitalopram ist das wirksame S-Enantiomer von Citalopram. Es soll schneller und selektiver wirken als das Razemat.

Citalopram ist eine chirale Verbindung, die als Razemat vorliegt. Die antidepressive Wirkung von Citalopram wird offensichtlich durch das S-Enantiomer vermittelt, während das R-Enantiomer nicht antidepressiv wirksam ist. Erst Mitte der 90er-Jahre konnte man die beiden Enantiomere in industriellen Größenordnungen gewinnen und Studien für die weltweite klinische Zulassung von Escitalopram beginnen.

Selektive Rezeptoraffinität

Escitalopram ist ein etwa doppelt so potenter Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wie Citalopram und mehr als 100fach stärker wirksam als das R-Enantiomer. 10 mg Escitalopram entsprechen in der Wirksamkeit 20 mg des Razemats Citalopram. Escitalopram besitzt eine rund 167fach höhere Affinität zum Serotonin-Transporter als R-Citalopram und weist keine oder nur eine äußerst geringe Affinität zu mehr als 140 Rezeptoren, Enzymen oder Ionenkanälen auf. Dies gilt insbesondere für Dopamin-D1- und -D2-Rezeptoren, für serotonerge 5-HT1A- und 5-HT2A-Rezeptoren sowie für adrenerge Alpha-1- und Alpha-2-, Histamin- und Muscarin-Rezeptoren. Escitalopram ist damit eine sehr selektive Substanz.

Günstige Pharmakokinetik

Die maximalen Plasmakonzentrationen (tmax) von Escitalopram werden nach oraler Gabe nach etwa drei Stunden erreicht. Die Plasmahalbwertszeit (t1/2) beträgt rund 30 Stunden und ermöglicht eine tägliche Einmaldosierung. Für Dosierungen zwischen 10 und 30 mg besteht eine lineare Beziehung zwischen Dosis und Plasmakonzentration. Escitalopram wird vorzugsweise hepatisch über das Cytochrom-P450-System und zum geringeren Teil renal eliminiert. In-vivo- und

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass sich die beiden Enantiomere von Citalopram auch hinsichtlich ihrer Affinität zu bestimmten Cytochrom-P450-Isoenzymen leicht unterscheiden. Escitalopram wird parallel über CYP3A4, CYP2C19 und CYP2D6 zu seinem Hauptmetaboliten S-Demethylcitalopram umgewandelt. Damit sinkt die Wahrscheinlichkeit, dass Escitalopram bei Vorliegen eines genetischen Polymorphismus des Cytochrom-P450-Systems kumuliert. Im Tierversuch wird Escitalopram nach einmaliger Gabe innerhalb von 24 Stunden nahezu vollständig aus dem zentralen Nervensystem eliminiert.

Klinische Studien

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Escitalopram wurde in kontrollierten klinischen Studien bei insgesamt mehr als 2000 Patienten mit einer Major Depression untersucht. Dabei wurde Escitalopram in Akutstudien in einer variablen oder Fixdosis von 10 bzw. 20 mg/d gegen Plazebo und/oder Citalopram geprüft. Das Design war in allen Studien gleich; der Beobachtungszeitraum betrug jeweils acht Wochen.

Unter der Behandlung mit Escitalopram besserten sich die Symptome bereits mit der halben Tagesdosis von Citalopram deutlich. Außerdem besserten sich die Symptome bereits nach der ersten Behandlungswoche schneller als unter der Citalopram-Behandlung. Eine Subgruppenanalyse speziell schwer depressiver Patienten ergab eine gegenüber Citalopram deutliche Überlegenheit als bei dem gesamten Patientenkollektiv (p < 0,05 Escitalopram vs. Citalopram). Zudem verringert Escitalopram begleitende Angstsymptome schneller und ausgeprägter als Citalopram. Dieser Unterschied war in Akutstudien nach der ersten Therapiewoche und bei Studienende statistisch signifikant (p < 0,05 Escitalopram vs. Citalopram).

Die unerwünschten Wirkungen entsprachen denen von Citalopram. Dazu gehören Übelkeit, Störungen der Sexualfunktion, vermehrtes Schwitzen und Schlaflosigkeit.

Effektive Rezidivprophylaxe

Langzeitstudien belegen, dass die Behandlung mit Escitalopram zu einer effektiven und lang anhaltenden Rezidivprophylaxe führt. Dabei gehen die unter der Akuttherapie mit Escitalopram erzielten Symptombesserungen im Laufe der Erhaltungstherapie noch weiter zurück. In einer Langzeitstudie mit 590 ambulant behandelten depressiven Patienten über ein Jahr betrug die Remissionsrate am Studienende 86 Prozent.

Alternative für Patienten mit SSRI-Intoleranz

Escitalopram 10 bis 20 mg/d wird auch von Patienten mit einer schweren wiederkehrenden Depression überwiegend gut vertragen, bei denen andere SSRI wegen Unverträglichkeiten abgesetzt werden mussten. Dies gilt auch für Patienten, die zuvor mit Citalopram behandelt worden waren.

In der Octopus-Studie, einer kontrollierten randomisierten mehrarmigen Vergleichsuntersuchung, wurden 46 Patienten, die eine Therapie mit Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin oder Sertralin wegen intolerabler Nebenwirkungen abgebrochen hatten, nach einer einwöchigen Wash-out-Periode auf Escitalopram 10 bis 20 mg/d umgestellt.

Bei mehr als 75 Prozent aller Studienteilnehmer wurde im Verlauf des 8-wöchigen Beobachtungszeitraumes eine gute Toleranz und Akzeptanz der Medikation festgestellt. Gleichzeitig besserte sich die depressive Affektlage deutlich. Eine Umstellung ist mit entsprechender Dosisreduktion direkt von einem Tag auf den anderen möglich und wird gut toleriert.

Seit dem 15. September 2003 ist das neue Antidepressivum Escitalopram (Cipralex) auf dem deutschen Markt erhältlich. Escitalopram ist das wirksame S-Enantiomer von Citalopram, einer chiralen Verbindung, die als Razemat vorliegt. Die antidepressive Wirkung von Citalopram wird offensichtlich durch das S-Enantiomer vermittelt, während das R-Enantiomer nicht antidepressiv wirksam ist. Escitalopram soll schneller und selektiver wirken als das Razemat.

Enantiomere in der Arzneimittel-Entwicklung In der Natur liegen viele Substanzen als Razemate bzw. Enantiomere vor. Im menschlichen Organismus dominiert dabei oft nur ein Enantiomer, das z. B. an Rezeptoren "andockt". Bei den Aminosäuren liegt beispielsweise nur die L-Form vor, mit einer einzigen Ausnahme – Glycin. Bei Synthesen entstehen in der Regel so genannte Razemate, d. h. Gemische der beiden optisch aktiven Enantiomere im Verhältnis 1 : 1. Die Drehrichtungen heben sich hier gegenseitig auf.

Die Enantiomerie wirkt sich auf verschiedenen Ebenen in der klinischen Praxis der Pharmakotherapie aus, beispielsweise auf die Biotransformation (z. B. Veränderung der Bioverfügbarkeit), die Toxizität und den Zelltransport (regionale Akkumulation von Arzneistoffen). Ein weiteres Beispiel ist die Rezeptorbindung. Dabei resultieren unterschiedliche Bindungsaffinitäten in unterschiedlichen gustatorischen bzw. olfaktorischen Effekten: (+)-Carvon riecht nach Kümmel, (–)-Carvon aber nach grüner Minze.

Bei einigen Wirkstoffen ist ein Enantiomer für die therapeutische Wirkung verantwortlich (so genanntes Eutomer); das andere verursacht unerwünschte Nebenwirkungen (so genanntes Distomer):

  • Penicillamin: das S-Enantiomer ist antirheumatisch wirksam, das R-Enantiomer ist sehr nephrotoxisch,
  • Ethambutol: das S-Enantiomer ist tuberkulostatisch wirksam, das R-Enantiomer verursacht eine Entzündung des N. opticus, die zur Erblindung führen kann,
  • Bei Citalopram ist die erwünschte antidepressive Wirkung mit dem S-Enantiomer verknüpft, während das R-Enantiomer therapeutisch unwirksam ist bzw. eventuell sogar antagonistisch agiert,
  • Dopa: die L-Form gilt auch heute noch als der Goldstandard gegen idiopathischern M. Parkinson, die D-Form verursacht schwere Granulozytopenien. Bei einigen Razematen haben beide Enantiomere unterschiedliche pharmakologische Wirkungen:
  • Propoxyphen: das rechtsdrehende (+)-Propoxyphen wirkt schmerzlindernd, das linksdrehende (–)-Propoxyphen wirkt antitussiv.

Auch antagonistische Effekte der beiden Enantiomere sind bekannt:

  • Bromophenoxypropionsäure: die rechtsdrehende (+)-Form fördert das Pflanzenwachstum, die linksdrehende (–)-Form hemmt es.

1983 lagen drei Prozent aller neu zugelassenen Arzneimittel als Enantiomer vor, 1998 waren es bereits 69 Prozent. In der Pharmaforschung erhofft man sich folgende Vorteile von Enantiomeren: erhöhte Selektivität, niedrigeres Interaktionsrisiko, einfachere Pharmakokinetik, geringere interindividuelle metabolische Unterschiede, einfachere Dosis-Wirkungs-Relation, bessere Response, bessere Verträglichkeit sowie bessere Nutzen-Risiko-Relation.

Die europäische Zulassungsbehörde EU-CPMP sowie die amerikanische FDA haben diese Erkenntnisse seit etwa zehn Jahren in ihren Zulassungsbestimmungen umgesetzt. Seit 1992/93 müssen die Hersteller nachweisen, ob die Prüfsubstanz als chirale Verbindung vorliegt oder nicht; versuchen, die beiden Enantiomere in Reinform zu synthetisieren; bei Wirkstoffen, die als chirale Verbindungen vorliegen, den Versuch einer Differenzierung unternehmen, um zu zeigen, wo die erwünschten Produkteigenschaften lokalisiert sind und woher die unerwünschten Effekte resultieren; begründen, warum sie ein Razemat auf den Markt bringen wollen, obwohl die positiven und negativen Eigenschaften mit einem speziellen Enantiomer assoziiert sind.

Inzwischen fordert die FDA für alle Medikamente auch ausführliche Tests zur chiralen Stabilität und zu Einflüssen auf die klinische Sicherheit und Verträglichkeit in vivo. Grundsätzlich besteht die Auffassung, dass in Zukunft Medikamente nur noch als Enantiomere zugelassen werden sollen.

Einige Hersteller haben dies zum Anlass genommen, bei ihren als Razemat zugelassenen Medikamenten die Wirkprofile der Enantiomere zu untersuchen:

  • Esomeprazol: Das S-Enantiomer des Protonenpumpen-Hemmers Omeprazol verfügt über eine um 70 Prozent bessere Bioverfügbarkeit und eine bessere therapeutische Wirkung gegenüber dem Razemat.
  • Dexketoprofen: Das D-Isomer des NSAR Ketoprofen besitzt eine geringere gastrointestinale Toxizität.
  • Levofloxacin: Die L-Form ist besser wasserlöslich und hat eine höhere Bioverfügbarkeit.