Information und Beratung

Lisinopril

1. Handelspräparate

Acerbon Tabletten zu 2,5/5/10 und 20 mg Lisinopril BASF Tabletten

2. Einordnung

Langwirkender Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer

3. Indikationen

  • Arterielle Hypertonie
  • Herzinsuffizienz (NYHA -Stadien I – IV)
  • Akuter Myokardinfarkt bei hämodynamisch stabilen Patienten zusätzlich zur üblichen Standardtherapie bei Myokardinfarkt

4. Pharmakologie

4.1 Wirkungsmechanismus Lisinopril ist ein Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE-Hemmer) und zeigt das gruppenspezifische Wirkungsprofil dieser Wirkstoffgruppe. Es blockiert kompetitiv die Umwandlung von Angiotensin I in das vasokonstriktorisch wirksame Angiotensin II in Blut und Geweben.

Als Folge der verminderten Bildung von Angiotensin II nehmen der arterielle Gefäßwiderstand, die Aldosteronsekretion und die aldosteronabhängige Salz- und Wasserretention ab.

Mit der verminderten Angiotensin-II-Bildung entfällt auch der stimulierende Effekt auf die Noradrenalinfreisetzung, woraus eine Abnahme des Sympathikotonus resultiert. Die ausgeschaltete negative Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion führt zu einer Erhöhung der Plasmareninaktivität.

Gleichzeitig inhibieren ACE-Hemmer auch den Abbau des vasodilatatorisch wirksamen Bradykinins.

ACE-Hemmer senken den Blutdruck bei essenzieller und renovaskulärer Hypertonie. Bei Myokardinsuffizienz bewirken ACE-Hemmer eine Abnahme des peripheren systemischen Widerstandes und eine Erhöhung der venösen Kapazität, senken dadurch die Vor- und Nachlast des Herzens und erhöhen das Herzzeitvolumen.

Zahlreiche klinische Studien konnten zeigen, dass ACE-Hemmer bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz lebensverlängernd wirken. Bei Diabetikern mit Proteinurie verlangsamen sie die Progredienz der Niereninsuffizienz.

4.2 Pharmakokinetik

  • Resorption: Lisinopril wird nach oraler Gabe nur unvollständig resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 25 % und variiert interindividuell von 6 bis 60%. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 6 bis 8 Stunden erreicht.

  • Wirkungseintritt: Der Beginn der antihypertensiven Wirkung zeigt sich 1 bis 2 Stunden nach oraler Applikation. Die maximale Wirkung einer Einzeldosis wird nach 6 bis 8 Stunden erreicht. Die hämodynamische Wirkung dauert 24 Stunden bei einmal täglicher Einnahme. Der maximale blutdrucksenkende Effekt einer definierten Lisinopril-Dosis ist in der Regel nach 3 bis 4 Wochen erreicht. Bei der Therapie der Herzinsuffizienz sind die maximalen hämodynamischen Effekte nach 6 bis 8 Wochen voll ausgeprägt

  • Plasmaproteinbindung: Lisinopril wird außer an das Konversionsenzym (ACE) nicht an andere Plasmaproteine gebunden.

  • Metabolismus: Lisinopril wird nicht metabolisiert. Es ist im Gegensatz zu den anderen lang wirksamen ACE-Hemmern kein Prodrug, das durch Hydrolyse zu aktiven Metaboliten aktiviert werden muss.

  • Ausscheidung: Lisinopril wird unverändert renal eliminiert (Säuresekretionsmechanismus). Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Elimination entsprechend der Funktionseinschränkung vermindert, d. h. Lisinopril kann akkumulieren. Die Eliminationshalbwertszeit von Lisinopril beträgt 41 Stunden. Die nichtgebundene freie Fraktion hat eine Halbwertszeit von 12 Stunden.

    4.3 Kinetik in besonderen klinischen Situationen

  • Nierenfunktionsstörung: Lisinopril kann zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion mit Anstieg des Serumkreatinins führen. Dabei steigt das Kreatinin initial bei den meisten Patienten um 10 bis 15%, bleibt aber dann konstant.

    Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte Lisinopril daher besonders bei Therapiebeginn nur unter intensiver Überwachung der Laborparameter angewendet werden. Aufgrund der renalen Elimination kann Lisinopril bei eingeschränkter Nierenfunktion akkumulieren.

    Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) bzw. Serumkreatinin ≥ 1,8 mg/dl), bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz, nach Nierentransplantation und bei Nierenarterienstenose (beidseitig oder bei Einzelniere) ist Lisinopril wie alle ACE-Hemmer kontraindiziert.

  • Kinder: Lisinopril ist bei Kindern mangels Therapieerfahrungen kontraindiziert.

    5. Vorsichtsmaßnahmen

    5.1 Schwangerschaft Vor Therapiebeginn ist eine Schwangerschaft auszuschließen und während der Therapie eine Schwangerschaft zuverlässig zu verhüten. ACE-Hemmer können in der Spätschwangerschaft (2. und 3. Trimenon) zu fetaler Hypotension, Oligohydramnion (geringe Fruchtwassermenge), Hypoplasie der Schädelknochen und dialysepflichtiger Anurie beim Neugeborenen führen und sind daher während der gesamten Schwangerschaft kontraindiziert (siehe dazu auch 11.).

    5.2 Nierenfunktion Vor der Anwendung von Lisinopril muss die Nierenfunktion überprüft werden. Bei den meisten Patienten steigt der Kreatininwert bei Therapiebeginn um 10 bis 15%, bleibt dann aber in der Regel konstant.

    Dialyse oder Hämofiltration mit Poly(acrylonitril,natrium-2methylallysulfonat)-high-flux-Membranen (z. B. AN 69): Werden bei Dialyse oder Hämofiltration diese Membranen verwendet, besteht bei gleichzeitiger Therapie mit Lisinopril oder anderen ACE-Hemmern die Gefahr einer anaphylaktoiden Reaktion bis hin zum anaphylatischen Schock. Entweder muss zuvor auf ein anderes Arzneimittel umgestellt werden, oder es müssen andere Dialysemembranen verwendet werden.

    5.3 Andere Vorsichtsmaßnahmen

  • Bei einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z. B. bei Bienen- oder Wespenstich) unter der Therapie mit Lisinopril (oder einem anderen ACE-Hemmer) können lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen (u. a. starker Blutdruckabfall, Atemnot) auftreten.

  • LDL-Apherese mit Dextransulfat (z. B. bei schwerer Hypercholesterinämie): Bei gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers können lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten.

  • Lisinopril darf nur unter kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung und engmaschiger klinischer und laborchemischer Kontrolle angewendet werden bei: klinisch relevanter Proteinurie (> 1g/Tag), klinisch relevanten Elektrolytstörungen (z. B. Hyperkalämie), gestörter Immunreaktion oder Kollagenkrankheit (z. B. Lupus erythematodes, Sklerodermie)

  • Gleichzeitig systemische Therapie mit Allopurinol, Procainamid, Lithium oder mit Arzneimitteln, die die Abwehrreaktion unterdrücken (Corticoide, Zytostatika, Antimetabolite)

  • Ethnische Faktoren: Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe ist Lisinopril in der antihypertensiven Therapie u. U. weniger wirksam als bei Patienten mit weißer Hautfarbe (sog. Kaukasier). Nur etwa jeder zweite schwarze Patient (42%) spricht überhaupt auf ACE-Hemmer an. Außerdem entwickeln Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger ein Angioödem unter Lisinopril bzw. ACE-Hemmern allgemein.

    5. 4 Kontraindikationen

    • Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min bzw. Serumkreatinin über 1,8 mg/dl)
    • Nierenarterienstenose (beidseitig oder bei Einzelniere)
    • Zustand nach Nierentransplantation
    • Dialyse
    • Schwangerschaft (vorheriger Ausschluss sowie Verhütung einer Schwangerschaft)
    • Stillzeit (Abstillen)
    • Hämodynamisch relevante Aorten- oder Mitralklappenstenose
    • Hypertrophe Kardiomyopathie
    • Anamnestisch bekanntes (z. B. unter früherer ACE-Hemmer-Therapie) sowie hereditäres oder idiopathisches Angioödem (syn. Quincke-Ödem)
    • Primärer Hyperaldosteronismus
    • Instabile Hämodynamik bei akutem Myokardinfarkt (Killip-Klasse IV)
    • Kardiogener Schock
    • Systolischer Blutdruck < 100 mmHg vor Therapiebeginn
    • Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte
    • Dialyse oder Hämofiltration oder LDL-Apherese (s. Praktische Anwendungshinweise)

    5.5 Wechselwirkungen

    • Kochsalz: Abschwächung der Lisinoprilwirkung
    • Orale Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe, Biguanide), Insulin: Verstärkung des blutzuckersenkenden Effektes
    • Immunsuppressiva, Allopurinol, Zytostatika und Corticosteroide, Procainamid: verstärkte Blutbildveränderungen (z. B. Leukopenie).
    • Diuretika und Antihypertensiva: verstärkte Blutdrucksenkung
    • Nichtsteroidale Analgetika/Antiphlogistika: Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung, Verschlechterung einer bereits eingeschränkten Nierenfunktion
    • Lithium: Erhöhung der Lithiumkonzentration im Serum durch Verlängerung der Lithiumausscheidung (regelmäßige Spiegelkontrolle)
    • Narkotika, Hypnotika: verstärkter Blutdruckabfall
    • Alkohol: verstärkte Alkoholwirkung
    • Kaliumsparende Diuretika, Heparin: verstärkte Hyperkaliämie

    6. Unerwünschte Wirkungen

    Gelegentlich:

    • Herz-Kreislauf: Initial starker Blutdruckabfall möglich, insbesondere nach Vorbehandlung mit Diuretika, bei Herzinsuffizienz, Salz- oder Flüssigkeitsmangel. Symptomatisch kann sich dieser als Schwindel, Sehstörungen, Schwächegefühl äußern. Vermehrt bei hoher Lisinoprildosis Hypotonie, Tachykardie, Schwindel. Höhergradige AV-Blockierungen, ausgeprägte Hypotonie, selten bis zum kardiogenen Schock in der Frühphase eines akuten Myokardinfarktes
    • Nieren: Nierenfunktionsstörungen
    • Atemwege: trockener Reizhusten (häufig therapieresistent), Bronchitis
    • Magen-Darm-Trakt, Leber: Übelkeit, Oberbauchbeschwerden, Verdauungsstörungen
    • Haut, Gefäße: allergisches Exanthem
    • Nervensystem: Kopfschmerzen, Müdigkeit
    • Laborparameter: Abfall der Hämoglobinkonzentration, des Hämatokrit, der Leukozytenzahl oder der Thrombozytenzahl

    Selten:

    • Herz-Kreislauf: durch Hypotonie bedingte Synkope
    • Nieren: Proteinurie
    • Atemwege: Atemnot, Sinusitis, Rhinitis
    • Magen-Darm-Trakt, Leber: Erbrechen, Durchfall, Verstopfung, Appetitlosigkeit. Syndrom beginnend mit cholestatischem Ikterus und fortschreitend bis zur Lebernekrose
    • Haut, Gefäße: Urtikaria, Juckreiz, angioneurotisches Ödem (Quincke-Ödem)
    • Nervensystem: Geschmacksveränderungen, vorübergehender Geschmacksverlust, Benommenheit, Depressionen, Schlafstörungen, Impotenz, Parästhesien, Gleichgewichtsstörungen, Ohrensausen, verschwommenes Sehen, Verwirrtheit
    • Laborparameter: Knochenmarksdepression, Anämie, Thrombopenie, Leukozytopenie, Eosinophilie.

    Einzelfälle:

    • Herz-Kreislauf: Palpitationen, Herzrhythmusstörungen, Brustschmerz, Angina pectoris, Myokardinfarkt, TIA, zerebraler Insult
    • Nieren: Nierenversagen (vor allem bei renaler Hypertonie)
    • Atemwege: Bronchospasmus, Glossitis, Mundtrockenheit, allergische Alveolitis
    • Magen-Darm-Trakt, Leber: Leberfunktionsstörungen, cholestatischer Ikterus, Hepatitis, Ileus Pankreatitis,
    • Haut, Gefäße: psoriasisähnliche Hautveränderungen, Flush, Photosensibilität, Onycholyse, Alopezie, Verstärkung einer Raynaud-Symptomatik. Schwerwiegende Hautreaktionen wie Erythema multiforme, Pemphigus, toxische Epidermolyse, Stevens-Johnson-Syndrom
    • Laborparameter: Erhöhung der Leberenzyme und des Bilirubins, Agranulozytose, Panzytopenie.

    7. Hinweise zur Einnahme

    Lisinopril-Tabletten werden einmal täglich, immer zur gleichen Tageszeit, unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

    8. Dosierung

  • Bei Hypertonie: Die übliche Anfangsdosis beträgt 5 mg Lisinopril 1x täglich. Wird damit keine Blutdrucknormalisierung erreicht, kann auf 10 mg 1x täglich erhöht werden. Das Zeitintervall zwischen Dosiserhöhungen sollte mindestens 3 Wochen betragen. Die tägliche Erhaltungsdosis liegt in der Regel bei 10 mg und die tägliche Maximaldosis bei 40 mg.

  • Bei Herzinsuffizienz: Lisinopril wird wie alle ACE-Hemmer bei Herzinsuffizienz initial in relativ niedriger, langfristig aber in der individuell maximal tolerierten Dosis gegeben. Die Anfangsdosis beträgt 2,5 mg 1x täglich. Der Dosierungsbereich liegt im allgemeinen bei 1x täglich 2,5 bis 20 mg.

    Die Maximaldosis beträgt 35 mg Lisinopril 1x täglich. Dosissteigerungen sind nur schrittweise in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen des Patienten vorzunehmen. Das Zeitintervall zwischen Dosiserhöhungen sollte mindestens 2 Wochen betragen. Dosislimitierender Faktor ist im allgemeinen die Hypotonie.

  • Die ACE-Hemmer-Dosis darf nicht gesteigert werden beim Auftreten einer Hyperkaliämie (≥ 5,5 mmol/l), einer symptomatischen Hypotonie oder einem Kreatinin-Anstieg um den Faktor 2 oder über 3 mg/dl (265 µmol/l; Grenzwert).

    9. Aufbewahrung

    Keine besonderen Lager- oder Aufbewahrungshinweise der Hersteller.

    10. Überdosierung

    In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich: schwere Hypotonie, Bradykardie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen.

    Allgemeine Maßnahmen zur Elimination von Lisinopril sind Magenspülung, Gabe von Adsorbenzien und Natriumsulfat innerhalb von 30 min nach Lisinopril-Einnahme. Lisinopril ist dialysierbar, dabei sind die Wechselwirkungen mit diversen Dialysemembranen unbedingt zu beachten.

    11. Praktische Anwendungshinweise

  • Initialer Blutdruckabfall: Bei herzinsuffizienten Patienten, insbesondere bei gleichzeitiger Therapie mit Diuretika (aktiviertes Renin-Angiotensin-Aldosteron-System), ist bei Erstgabe von Lisinopril relativ häufig (15 – 20 %) mit initialem starkem Blutdruckabfall zu rechnen. Daher ist eine einschleichende Dosierung und zusätzlich die Überwachung des Patienten von mindestens 8 Stunden nach Erstgabe unbedingt anzuraten.

  • Therapieabbruch: Die Therapie mit Lisinopril muss bei Patienten abgebrochen werden, bei denen der systolische Blutdruck länger als 1 Stunde unter 90 mmHg abfällt oder das Serumkreatinin um den Faktor 2 oder über 3 mg/dl (265 µmol/l) ansteigt.

  • Latenz bis zum maximalen Therapieeffekt: Die maximalen hämodynamischen Effekte treten bei der Therapie der Hypertonie nach ca. 3 bis 4 Wochen und bei Herzinsuffizienz erst nach 6 bis 8 Wochen ein.

  • Trockener Reizhusten: Diese gruppenspezifische unerwünschte Wirkung der ACE-Hemmer kann auch bei 5 bis 20% der Patienten unter Lisinopril auftreten und ist therapeutisch praktisch nicht zu beeinflussen. In der Regel hilft nur das Absetzen des ACE-Hemmers.

  • Kombinationstherapie: Grundsätzlich sollte Lisinopril, wie andere ACE-Hemmer, nicht mit kaliumsparenden Diuretika kombiniert werden.

  • Diabetiker: Bei Diabetikern kann verstärkt der Serumkaliumspiegel ansteigen. Besonders schwere Hyperkaliämien können bei älteren Diabetikern mit diabetischer Nephropathie auftreten.

  • Einnahme in Unkenntnis einer bestehenden Frühschwangerschaft: Lisinopril und alle anderen ACE-Hemmer sind in der Schwangerschaft aufgrund nachgewiesener fetotoxischer Effekte generell kontraindiziert.

    Eine versehentliche Exposition mit Lisinopril in den ersten Schwangerschaftswochen begründet i. d. R. jedoch keinen Schwangerschaftsabbruch, da ACE-Hemmer nach heutigem Erkenntnisstand wohl kein nennenswertes teratogenes Potenzial bei der Anwendung in der Frühschwangerschaft (1.Trimenon) zu besitzen scheinen.

  • Reaktionsvermögen: Bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung, Präparatewechsel oder in Zusammenhang mit Alkohol kann das Reaktionsvermögen eingeschränkt sein. Die Teilnahme am Straßenverkehr, das Bedienen von Maschinen oder Arbeiten, die einen sicheren Halt erfordern, können beeinträchtigt ein.

    Literatur

    Acerbon. Fachinformationen. Astra Zeneca, Wedel. Stand März 2000 Spielmann H. (Hrsg.) Arzneiverordnungen in der Schwangerschaft und Stillzeit, 5. Auflage: 177 – 178. Gustav Fischer Verlag, Stuttgart 1998 Scholz, H. und Schwabe, U. (Hrsg.) Taschenbuch der Arzneibehandlung, 12. Auflage. Urban und Fischer Verlag, München/Jena 2000 Hoppe, U. C., Erdmann, E. Deutsche Gesellschaft für Kardiologie- Herz- und Kreislaufforschung; Leitlinien zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz. http://www.dgkardio.de/Leitlinien/LeitlinienHerzinsuffizienz.pdf (2001) Reynolds J.E.F.(Hrsg.) Martindale, The Complete Drug Reference, 32. Edition, Pharmaceutical Press 1999 Chalmers J., Mancia G., and van Zwieten P.A. (Editors) 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. Journal of Hypertension 17, 151 – 183 (1999).

  • Wissenschaftliche Beratung: Prof. Dr. H. P. T. Ammon, Tübingen, Prof. Dr. Dr. E. Mutschler, Frankfurt/Main, Prof. Dr. H. Scholz, Hamburg.

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