Arzneimittel und Therapie

Aus der Forschung: Kristallstruktur wichtiger Proteinase aufgeklärt

Die dreidimensionale Struktur von Furin, einer Calcium-abhängigen Proprotein-Konvertase, die für die Aktivierung zahlreicher wichtiger Proteine zuständig ist, haben Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Biochemie in Martinsried gemeinsam mit amerikanischen und britischen Forschern aufgeklärt.

Furin spielt bei so unterschiedlichen Erkrankungen und Infektionen wie Ebola, AIDS oder Anthrax eine wichtige Rolle. Daher stellt es nicht erst seit dem Einsatz von Anthrax-Erregern als Biowaffe ein sehr interessantes Zielmolekül dar.

Heute gibt es bereits eine Reihe von Hemmstoffen, mit denen sich die Aktivierung von Proteinen durch Furin unterdrücken lässt. Doch um diese Hemmstoffe zu wirksamen Medikamenten zu entwickeln, ist die Kenntnis der genauen räumlichen Struktur von Furin von großer Bedeutung.

Bakterien und Viren nutzen die Proteinase

Furin kommt überall in unserem Körper vor und sorgt dafür, dass zahlreiche andere Proteine ihre natürlichen Funktionen ausüben können. Dieses Protein tritt sowohl auf der Oberfläche von Zellen als auch in ihrem Innern auf und überführt durch proteolytische Spaltung andere Proteine, die als inaktive Vorstufen in den Zellen vorliegen, in ihre biologisch aktive Form.

Auch Furin selbst entsteht zuerst als inaktive Vorstufe, kann sich dann allerdings selbst proteolytisch spalten und braucht somit keine weiteren Proteine für seine Aktivierung. Zu den Substraten von Furin gehören Vorstufen von ganz unterschiedlichen Proteinen, wie zum Beispiel Wachstumsfaktoren, Hormonen, Rezeptoren und Plasmaproteine.

Doch dieser Art der biologischen Aktivierung bedienen sich in einer Zelle nicht nur körpereigene Proteine, sondern auch Bakterien und Viren. Bei einer Infektion benutzen diese das Furin ihres Wirts dazu, um ihre Proteinvorstufen in aktive Proteine umzuwandeln:

Erst dadurch wird beispielsweise bei Anthrax und Diphtherie die Aktivierung und Aufnahme der Erregergifte in die Zelle möglich. Doch Furin kann auch an einer fehlerhaften Aktivierung körpereigener Proteine beteiligt sein, was dann zur Entstehung von Krebs oder der Alzheimerschen Krankheit führt.

Dreidimensionale Struktur ermöglicht Wirkstoffdesign am Computer

Am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried ist es nun gelungen, das Furin-Protein aus der Maus zu kristallisieren und seine dreidimensionale Struktur mithilfe der Röntgenstrukturaufklärung zu bestimmen. Damit gelang den Forschern zugleich die erstmalige Kristallisation eines Mitglieds der Proprotein-Konvertase-Familie.

Furin besteht aus einer für die Spaltung seiner Zielproteine wichtigen Region, der katalytischen Domäne, die durch einen weiteren Bereich, die so genannte P-Domäne, stabilisiert wird. Von großem Interesse ist aber insbesondere das aktive Zentrum, jener Teil der katalytischen Region, an die Zielproteine binden und wo die proteolytische Spaltung tatsächlich erfolgt. Nur wenn diese Substratmoleküle eine ganz bestimmte Form aufweisen, passen sie in das aktive Zentrum wie ein Schlüssel in das Schloss.

Genau an dieser Stelle ist die dreidimensionale Struktur besonders interessant für die medizinische Forschung und die Entwicklung von neuen Medikamenten. Gelingt es nämlich Hemmstoffe zu finden, die genau in das aktive Zentrum von Furin passen und dieses blockieren, könnte man die proteolytische Spaltung der Zielmoleküle verhindern.

Eine Blockade von Furin durch genau angepasste Hemmstoffe würde bei einer Infektion die Reifung der bakteriellen oder viralen Proteine blockieren und so den tödlichen Verlauf einer Infektion verhindern, den Verlauf einer Krankheit abschwächen bzw. ihre Heilung beschleunigen.

Mit der genauen räumlichen Struktur des Furins kann man nun die Bindung der Hemmstoffe im Computermodell simulieren, die Hemmstoffe exakt auf die Form des aktiven Zentrums zuschneiden und so gezielt neue Medikamentente gegen Krankheiten wie Krebs, Alzheimer und Anthrax entwickeln.

Literatur

Henrich, S., et al.: The crystal structure of the proprotein processing proteinase furin explains its stringent specificity. Nat. Struct. Biol. 10 (7), 520 - 526 (2003). Molekulare Scharfmacher entschlüsselt. Presseinformation der Max-Planck-Gesellschaft vom 19. August 2003. ck

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