Leichtes Asthma bronchiale: Weniger Notfälle unter inhalativem Budesonid

Die inhalative Anwendung von Glucocorticoiden wurde vor 30 Jahren eingeführt und ist heute das Mittel der Wahl für die Langzeitbehandlung des persistierenden Asthma bronchiale. Inhalative Glucocorticoide verringern die Entzündung der Atemwege, verbessern die Lungenfunktion, vermindern die Asthmasymptome und die Hyperreagibilität der Atemwege und senken die Letalität der Erkrankung.

Regelmäßig inhalatives Glucocorticoid bei frühem Asthma?

Unklar war bislang, ob bereits Patienten mit neu diagnostiziertem persistierendem leichtem Asthma bronchiale von der Langzeitbehandlung profitieren. Dieser Frage wurde in der randomisierten Doppelblindstudie START (Inhaled Steroid Treatment As Regular Therapy in Early Asthma) nachgegangen.

Patienten, die seit weniger als zwei Jahren an persistierendem leichtem Asthma bronchiale litten und nicht regelmäßig mit Glucocorticoiden behandelt worden waren, inhalierten drei Jahre lang zusätzlich zur bisherigen Asthmamedikation einmal täglich 400 µg Budesonid mit einem Pulverinhalator (Pulmicort® Turbohaler® 400 µg) oder ein Plazebo. Kinder unter elf Jahren inhalierten einmal täglich 200 µg Budesonid (Pulmicort® Turbohaler®) oder ein Plazebo. Primäres Zielkriterium war die Zeit bis zur ersten schweren Asthma-Exazerbation.

Weitere Glucocorticoide erlaubt, wenn nötig

Die Patienten waren zwischen fünf und 66 Jahre alt. Ihre Begleitmedikation durfte geändert werden, wenn der behandelnde Arzt es für nötig hielt. Auch ein inhalatives Glucocorticoid durfte zusätzlich gegeben werden. Die Patienten führten ein Asthma-Tagebuch.

Ihren Arzt suchten sie sechs und zwölf Wochen nach Beginn der Studienmedikation und anschließend alle drei Monate auf. Die Lungenfunktionsparameter wurden spirometrisch gemessen, und zwar bei allen Besuchen die postbronchodilatatorische forcierte exspiratorische Einsekundenkapazität (30 Minuten nach Inhalation von Terbutalin) und zu Beginn, jährlich und am Ende der Studie die präbronchodilatatorische forcierte exspiratorische Einsekundenkapazität. Beide wurden als Prozentsatz der Sollwerte angegeben.

Viele Therapieabbrüche

In 32 Ländern nahmen insgesamt 7241 Patienten an der Studie teil. Nach Ausschluss von 56 Patienten an vier Zentren aus Verwaltungsgründen und 20 Patienten, die kein Studienmedikament erhalten hatten, konnten 7165 Patienten – 3597 mit Budesonid und 3568 mit Plazebo – in der Intention-to-treat-Analyse ausgewertet werden.

990 Patienten mit Budesonid und 1020 mit Plazebo brachen die Behandlung vorzeitig ab. Im Mittel dauerte die Behandlung knapp 2,5 Jahre. Nach drei Jahren wendeten 12,5% der Budesonid-Patienten und 23,6% der Plazebo-Patienten zusätzlich zur Studienmedikation ein inhalatives Glucocorticoid an.

Asthma-Exazerbationen später und seltener

Budesonid verzögerte das Auftreten einer ersten schweren Asthma-Exazerbation signifikant (Abb. 1). Insgesamt erlitten 117 Patienten unter Budesonid (3,25%) und 198 Patienten unter Plazebo (5,5%) mindestens eine schwere Asthma-Exazerbation. 30 gegenüber 49 Patienten hatten zwei oder mehr dieser Ereignisse. Das Risiko einer schweren Asthma-Exazerbation war unter dem Glucocorticoid also um 44% verringert.

Lebensbedrohliche Asthma-Exazerbationen betrafen neun Patienten der Budesonid-Gruppe und 24 der Plazebo-Gruppe. Elf Patienten starben während der Studie: drei unter Budesonid und acht unter Plazebo. Nur der Tod eines Patienten der Plazebo-Gruppe stand in direktem Zusammenhang zum Asthma bronchiale.

Gleichzeitig hatten die Patienten der Budesonid-Gruppe mehr symptomfreie Tage als die Patienten der Plazebo-Gruppe. 31% der mit Budesonid Behandelten benötigten im Verlauf der Studie zusätzlich inhalative, orale oder systemische Glucocorticoide gegenüber 45% der mit Plazebo Behandelten. Mindestens eine Behandlung mit systemischen Glucocorticoiden war bei 15% der Budesonid-Patienten und bei 23% der Plazebo-Patienten im Verlauf der Studie erforderlich.

Auch im Hinblick auf die Lungenfunktion war die Budesonid-Inhalation der Plazebo-Inhalation überlegen: Unter Budesonid sank die postbronchodilatatorische Einsekundenkapazität nach einem Jahr um 1,48% und nach drei Jahren um 0,88% weniger als unter Plazebo.

Die präbronchodilatatorische Einsekundenkapazität unter Budesonid war nach einem Jahr um 2,24% und nach drei Jahren um 1,71% stärker gestiegen als unter Plazebo. Bei beiden Lungenfunktionsparametern verkleinerten sich die Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen allerdings im Lauf der Zeit. Alle Behandlungseffekte waren unabhängig von der Vormedikation und von der Lungenfunktion zu Beginn.

Wachstumsverzögerung bei Kindern

Beide Behandlungen wurden gut vertragen. Bei Kindern bis 15 Jahren war allerdings das Längenwachstum unter Budesonid pro Jahr um durchschnittlich 0,43 cm verringert. Das galt sowohl für jüngere Kinder mit täglich 200 µg Budesonid als auch für ältere Kinder mit täglich 400 µg Budesonid.

Während der dreijährigen Budesonid-Behandlung wuchsen Kinder unter elf Jahren im Mittel 1,34 cm weniger als während der Plazebo-Behandlung. Im ersten Behandlungsjahr war das Wachstum am stärksten reduziert (um 0,58 cm), danach weniger (um 0,43 cm und um 0,33 cm).

Fazit

Demnach verringert die einmal tägliche niedrig dosierte Budesonid-Inhalation bei kürzlich festgestelltem persistierendem leichtem Asthma bronchiale das Risiko schwerer Asthma-Exazerbationen. Sie verbessert die Asthmakontrolle und senkt den Bedarf an systemischen Glucocorticoiden. Auch Patienten mit leichtem Asthma bronchiale profitieren also von der frühzeitigen Anwendung eines inhalativen Glucocorticoids.

Budesonid verbesserte im Vergleich zu Plazebo auch Parameter der Lungenfunktion. Die nach Anwendung eines kurz wirksamen Bronchodilatators gemessene Einsekundenkapazität ist besser reproduzierbar als die präbronchodilatatorische. Sie spiegelt den Grad der irreversiblen Atemwegsobstruktion wider.

Die postbronchodilatatorische Einsekundenkapazität nahm in beiden Gruppen ab. Budesonid verringerte die Abnahme zwar nach einem und nach drei Behandlungsjahren signifikant, aber der Unterschied war im ersten Jahr am ausgeprägtesten und nahm danach ab. Diese Studie liefert daher nicht genug Beweise für die Hypothese, dass die frühe Anwendung inhalativer Glucocorticoide über die antientzündliche Wirkung hinaus auch die Entwicklung einer irreversiblen Atemwegsobstruktion und die rasche Abnahme der Lungenfunktion verhindern kann.

Die Verringerung des Längenwachstums bei Kindern zeigt, dass auch unter einer so niedrigen Glucocorticoid-Dosis systemische Nebenwirkungen auftreten können. Dennoch überwiegt auch bei Kindern der Nutzen der Behandlung gegenüber den Nebenwirkungen. Die Hemmung des Längenwachstums nimmt allmählich ab, und die Gesamtlänge dürfte auch bei fortgesetzter Budesonid-Inhalation nach Ansicht der Autoren nicht wesentlich verringert sein. Z