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Socratec-Expertengespräch: Nachweis der Vergleichbarkeit von Generika birgt vie

Die Aut-idem-Regelung hat das Augenmerk der Fachkreise in der letzten Zeit wieder vermehrt auf die Frage gelenkt, wie die therapeutische Vergleichbarkeit analog zusammengesetzter Präparate wissenschaftlich fundiert belegt werden kann? Allein durch den "Goldstandard" Bioäquivalenzstudie? Wie aussagekräftig sind Qualitätsvergleiche, etwa in Form von In-vitro-Freisetzungsprüfungen? Das 9. Gespräch im Zentrum, organisiert von Socratec CSC, Oberursel, am 28. Mai 2003 in Frankfurt bot einem Expertenkreis Gelegenheit zum Brainstorming.

Gastgeber Prof. Dr. Henning Blume gab eine kurze Einführung in die Thematik. Die verständliche Forderung der Fachkreise, dass die Qualität eines Arzneimittels am Markt stimmen müsse, werde seitens der Apotheker durchaus beachtet und anerkannt, bekräftigte er. Dies manifestiere sich unter anderem in den Reihenuntersuchungen, die das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker und das Deutsche Arzneiprüfungsinstitut bereits seit Jahren durchführe.

Den Bedarf nach solchen Studien sieht Blume heute nach wie vor vor allem deswegen als gegeben an, weil Einzeluntersuchungen von Pharmaunternehmen vielfach als Marketing-Instrument eingesetzt würden und die Fachkreise objektiver Informationen bedürften, um diese adäquat beurteilen zu können.

Aktuell bezog sich Blume auf zwei Publikationen in der Deutschen Apotheker Zeitung, die bereits zahlreiche Aspekte des Problemkreises "Stellenwert der Qualität beim Produktvergleich" offenbarte. Blume fasste diese als Denkanstoß in einer Reihe von Kernpunkten zusammen, an denen sich die Struktur der Diskussion orientierte.

In-vitro-Freisetzungsprüfung: Auf die Methode kommt es an

Weitschies betonte die Wichtigkeit des Freisetzungs- oder Zerfallsverhaltens eines Arzneimittels vor allem als Qualitätsparameter für die Prüfung von Chargenhomogenität, Chargenkonformität und Stabilität. Er gab allerdings zu bedenken, dass Freisetzungsprüfungen grundsätzlich Konventionsmethoden sind, was bedeutet, dass die weitgehend willkürlich gewählten Versuchsbedingungen exakt eingehalten werden müssen, um Reproduzierbarkeit herzustellen.

Idealerweise sollten die Testmethoden spezifisch für den Arzneistoff, für die Arzneiform und für das jeweilige Produkt sein. Keitel beklagte jedoch, dass die Neigung der Industrie, eigens diskriminierende Methoden zu entwickeln, bislang äußerst gering gewesen sei. Schließlich sei dort bekannt, dass die Arzneibuchmethoden im Zulassungsverfahren schneller "durchgingen" als individuell entwickelte Tests.

Was bedeuten Ergebnisse der In-vitro-Freisetzung für die Therapie ?

Inwieweit solche Ergebnisse einen Beitrag zur Vorhersage des In-vivo-Verhaltens leisten, bedarf nach Weitschies einer noch differenzierteren Betrachtung. Zielgröße sei schließlich die Arzneimittelwirkung, Welchen Einfluss die Arzneiform auf die Wirkung des Arzneimittels ausübe, hänge zunächst davon ab, ob die Freisetzung eine wesentliche Bedeutung für die Kinetik habe. Und nur dann, wenn die Kinetik im Zusammenhang mit der Wirkung stehe, seien Bioverfügbarkeitsstudien von Bedeutung.

Diese Betrachtungsweise teilt auch Keitel. Auch bei der chargenspezifischen Kontrolle wisse man schließlich nicht, so die Qualitätsexpertin aus dem BfArM, ob Unterschiede in der Freisetzung überhaupt klinisch relevant seien. Garantiert sei die therapeutische Relevanz von In-vitro-Freisetzungsprüfungen vor diesem Hintergrund keineswegs.

Bioäquivalenz: Welche Abweichungen werden toleriert?

Die für Zulassungen in der EU geltende Methodik zu Untersuchung der Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz, quasi der "nächsten Stufe der Erkenntnis", die in der europäischen Note for Guidance (CPMP/EWP/QWP/1401/98) niedergelegt ist, beschrieb Elze. Hiernach werde ein Test-Präparat im Vergleich zu einem Referenz-Produkt in einem 2-Perioden-Cross-over-Design appliziert und die relevanten pharmakokinetischen Parameter auf der Basis der individuellen Konzentrations-Zeit-Profile ermittelt.

Ob die Präparate bioäquivalent sind, werde anhand der mittleren relativen Bioverfügbarkeit und des 90% Konfidenzintervalls bestimmt, wobei für die Quotienten der area under the curve (AUC) bzw. von cmax von Test- und Referenzsubstanz Akzeptanzgrenzen zwischen 80% und 125%, für den Quotienten aus cmax mit besonderer Begründung auch zwischen 75% und 133%, einzuhalten sind, um Bioäquivalenz zu etablieren.

Die praktische Implikation der Methode sei, dass Unterschiede in der Bioverfügbarkeit von etwa 20% unter realistischen Bedingungen gar nicht nachgewiesen würden, weil sie zu hohe Fallzahlen verlangten. Auf dem Markt seien vor diesem Hintergrund aller Wahrscheinlichkeit nach nur analoge Präparate, die sich in der Bioverfügbarkeit um maximal 5 bis 10% unterschieden. Mehr gebe die Methode eben nicht her. Das Bioäquivalenzkonzept toleriere demnach per se keine zu großen Abweichungen vom Original.

Therapiestudien: Das non-plus ultra für die Prüfung auf Vergleichbarkeit?

Für Blume keineswegs. Er hält eine vergleichende Bioäquivalenzstudie für trennschärfer als eine vergleichende Therapiestudie. In der Therapie komme schließlich noch eine ganze Reihe mitbestimmender Faktoren hinzu, so wurde auch aus dem Kreis ergänzend zu Bedenken gegeben, zum Beispiel die interindividuellen Unterschiede der Patienten und last not least, der Food-Effekt.

In dem Punkt war sich der Teilnehmerkreis einig: es wäre allzu undifferenziert, therapeutische Variabilitäten maßgeblich auf Qualitäts-Unterschiede zurückzuführen. Insofern seien Ergebnisse aus Therapiestudien für die Frage der Vergleichbarkeit auch nur bedingt zu verwerten.

Therapeutische Äquivalenz trotz unterschiedlicher Bioverfügbarkeit: Geht das?

Dass diese Frage mit "Ja" beantwortet werden kann, zeigte Thyroff-Friesinger anhand der Ergebnisse einer Vergleichstudie mit zwei Omeprazol-haltigen Fertigarzneimitteln auf. Aus dem Kinetik-Profil am Tag 5 im steady-state hätten sich zwar sehr ähnliche AUC-Mittelwerte ergeben, jedoch sei die cmax für das Test-Produkt erheblich höher gewesen, ein Grund dafür, nicht auf Bioäquivalenz zu schließen.

In der Therapiestudie habe sich demgegenüber bezüglich der Anhebung des pH-Wertes als therapeutisch relevantem Parameter kein Unterschied gezeigt, das heißt, die Unterschiede in der Freisetzung seien therapeutisch offenbar nicht zum Tragen gekommen.

Und was will die Zulassungsbehörde?

Die Anforderungen an den Nachweis der Bioverfügbarkeit und der Bioäquivalenz im Zulassungsverfahren stellte Keitel dar. Über lange Jahre hinweg sei hierfür eine Liste mit Stoffen maßgeblich gewesen worden, für die ungeachtet der Darreichungsform entsprechende Ergebnisse hätten vorgelegt werden müssen. Seit Januar 2002 müssten die Pharmaunternehmen die aktualisierte europäische Empfehlung zu Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzstudien beachten (CPMP/EVVP/QWP/1401/98) beachten.

Als Konsequenz habe das BfArM die Liste der Stoffe mit problematischer Bioverfügbarkeit zurückgezogen und folge nun ab dem 26. Juni 2003 den neuen europäischen Vorgaben (siehe Kasten). Hiernach finde in Zukunft abweichend vom bisherigen Ansatz regelmäßig eine individuelle Beurteilung der Produkte statt.

Anstelle von In-vivo-Studien soll die Vergleichbarkeit von Präparaten in begründeten Fällen auch allein mit Hilfe von In-vitro-Daten belegt werden können. Ob diese Alternative im Einzelfall gangbar sei, hänge wesentlich von der Argumentation des Antragstellers ab. Das BfArM werde diesbezüglich keine pauschalen Vorgaben machen.

Seitens der Industrie wird das neue Vorgehen außerordentlich begrüßt, so machten Schraitle und Mössinger deutlich, vor allem deswegen, weil es eine Handhabung der Fragestellung mit mehr Augenmaß zulasse, als dies bisher der Fall war. Bezüglich "Biowaiver" sei das BfArM, so drückte es Mössinger aus, auch aus der Sicht der Firmen "auf dem richtigen Weg".

Die Aut-idem-Regelung und die Vergleichbarkeit

Dietrich stellt fest, dass die Frage der Vergleichbarkeit von Präparaten für die Umsetzung der Aut-idem-Regelung nicht so problematisch gewesen sei, wie vorher angenommen, auch aus der Sicht der Hersteller nicht. Obwohl die Substitution durch die Ärzte kaum ausgeschlossen werde, seien keine Probleme hinsichtlich der Wirksamkeit und Verträglichkeit offenbar geworden, was Brauer darauf zurückführte, dass de facto fast keine Substitution stattfinde, jedenfalls nicht mehr als vorher.

Bedauerlich dürftig ist nach Dietrichs Recherchen die Datenlage zur Vergleichbarkeit und deren therapeutischen Auswirkungen, eine Feststellung, die Schug mit der Bemerkung quittierte, dass eine Studie, die darauf ausgerichtet sei, mögliche Probleme herauszuarbeiten, schon alleine aus ethischen Gründen nicht vertretbar sei. Insofern könnten die Erkenntnisse, die Dietrich reklamiere, allenfalls durch Zufallsbefunde gewonnen werden.

Ärzte verlassen sich auf eine einwandfreie Qualität

Ärzte hätten meist nur geringe Sachkenntnisse über die Interpretation von Studien zur Freisetzung, Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz, ließ Berthold verlauten. Sie verließen sich schlicht weg auf die einwandfrei Qualität der Präparate, die sie verschrieben.

Besondere Beachtung in bezug auf den Aspekt der Substitution verdienten aber nach seiner Erfahrung pädiatrische, geriatrische, psychiatrische, immobile und geschäftsunfähige Patienten. Darüber hinaus sei mit krankheitsbezogenen Problemen zu rechnen, und auch bei Arzneimitteln, die eine genaue Austarierung der Dosis erforderten, sei besondere Vorsicht angebracht. Die letzteren Fälle seien es auch, bei denen vermeintliche Einsparungen durch Substitution häufig durch vermehrte Therapiekontrollen wieder wettgemacht würden.

Wie umgehen mit unwissenschaftlichen Publikationen?

Es sei nicht zu verhindern, meinte Brauer, dass immer mal wieder methodisch mangelhafte oder auch irreführende Publikationen publiziert würden. Er hält dies aber auch nicht für problematisch, denn diese böten vielfach einen Anlaß, die wissenschaftliche Diskussion anzuregen, und eine solche Diskussion müsse man auch aushalten.

Ob weitergehende Angaben zur Freisetzung in der Fachinformation dazu geeignet sein könnten, den Anwendern eine objektivere Beurteilung des individuellen Präparates sowie im Vergleich zu analogen Präparaten zu ermöglichen – so ein Vorschlag aus dem Expertenkreis – wurde allerdings von den einzelnen kontrovers gesehen.

Nach wie vor keine echte Lösung in Sicht

In seinem Fazit postulierte Blume bezüglich des Stellenwertes verschiedener Untersuchungsmethoden zur Darstellung der Vergleichbarkeit analoger Präparate folgendes Ranking: Reine In-vitro-Untersuchungen können, sofern die Methoden produktspezifisch entwickelt, begründet und für alle einbezogenen Produkte validiert sind, durchaus bereits einen Vergleich herstellen. Allerdings sei die Interpretation reiner In-vitro-Daten schwierig.

Sich hieraus ergebende Diskrepanzen seien in einer Bioäquivalenz-Studie weiter zu untersuchen, wobei Blume den hieraus resultierenden Ergebnissen gegenüber den In-vitro-Daten zweifelsfrei den höheren Stellenwert beimisst.

Einen höheren Stellenwert haben Bioäquivalenzstudien seiner Meinung nach wegen der größeren Trennschärfe auch in Relation zu therapeutischen Äquivalenzstudien.

Die praktischen Implikationen der Problematik könne auch die Arzneimittelzulassung nicht lösen. Hier sieht Blume die Verantwortung schwerpunktmäßig bei der Industrie. "Ein bisschen mehr Kontrolle, ein bisschen mehr Transparenz" könne das Problem vielleicht entschärfen, so hofft Blume, wenn sich auch nach wie vor keine echte Lösung abzeichne.

Die wichtigsten Inhalte der neuen Bekanntmachung des BfArM zur Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz* Der Nachweis der Bioäquivalenz gegenüber einem Referenzpräparat erfolgt in der Regel mit Hilfe einer vergleichenden klinischen Studie an einem ausgewählten und geeigneten Probanden- bzw. Patientenkollektiv.

Unter bestimmten Bestimmungen kann dieser Nachweis ersatzweise auch durch In-vitro-Untersuchungen erbracht werden.

Für einen solchen "Biowaiver" (= Verzicht auf vergleichende In-vivo-Studien) müssen bei der Behörde folgende Unterlagen vorgelegt werden: Eine Begründung, warum eine Bioäquivalenzstudie nicht für nötig befunden wird, wobei die Besonderheiten des Arzneistoffs und der Arzneiform berücksichtigt werden müssen, d.h. in bezug auf den Arzneistoff gehört hierzu unter anderem eine Beurteilung der Risiken im Falle von Bioinäquivalenz (z. B. Therapieversager) sowie der unterschiedlichen Aspekte im Zusammenhang mit dem biopharmazeutischen Klassifizierungssystem (BCS).

Konkret bedeutet dies: Zum Arzneistoff

  • geeignete Unterlagen zur Charakterisierung, wie beispielsweise Angaben zur therapeutischen Breite, zur Löslichkeit der höchsten Dosisstärke in 250 ml im physiologischen pH-Bereich, zur Absorption in vivo (bzw. alternativ zur Permeabilität in vitro) sowie relevante bewertende Angaben zur Pharmakokinetik (insbesondere zur Absorption sowie ggf. zum Metabolismus).

    Zur Arzneiform

  • Darstellung der Zusammensetzung,
  • Beurteilung der Hilfsstoffe und des Herstellungsprozesses im Hinblick auf möglicherweise kritische physikochemische Eigenschaften des Arzneistoffs,
  • geeignete vergleichende Untersuchungen zur in vitro Freisetzung (im pH Bereich zwischen 1 und 8 bei mindestens 3 Bedingungen, d.h. vorzugsweise pH 1, 4,6 und 6,8). Diese gilt ohne weitere statistische Prüfung dann als belegt, wenn unter den vorgegebenen Bedingungen mehr als 85% des deklarierten Gehalts innerhalb von 15 Minuten freigesetzt werden.

    Für nicht modifiziert freisetzende Arzneimittel, bei denen der Wirkstoff zum Zeitpunkt der Applikation als wässrige Lösung vorliegt, sind im allgemeinen keine Studien vorzulegen, sofern belegt wird, dass keine die Resorption beeinflussenden Hilfsstoffe eingesetzt werden.

    * vom 18. Dezember 2002/BAnz. vom 25. März 2003, S. 5296, abgedruckt in DAZ Nr. 13, S. 125 (2003)

  • Es diskutierten: G. Ahr; Bayer AG, Wuppertal H. Berthold; AMKo Ärzte, Köln H. Blume; SocraTec R & D, Oberursel K. Brauer; Stadtwald-Apotheke, Essen E. Dietrich; KBV, Köln V. Dinnendahl; AMKo Apotheker, Eschborn M. Elze; Clinresearch, Köln U. Gessner; Bayer Vital, Köln S. Keitel; BfArM, Bonn P. Klaffenbach; Labtec, Langenfeld M. Kutschera; Hexal, Holzkirchen J. Mössinger; BPI, Berlin W. Müller, Universität Frankfurt R. Schraitle; BAH, Bonn B. S. Schug; SocraTec R & D, Oberursel U. Thyroff-Friesinger; Hexal, Holzkirchen R. Völler; RP Darmstadt W. Weitschies, Universität Greifswald

    Ist das Becherglas eine realistisches Modell für den GI-Trakt? Sicher nicht! W. Weitschies

    Es gibt leider zu wenig Studien zur klinischen Relevanz von Kinetik-Ergebnissen. E. Dietrich

    Zwanzig Prozent Unterschied in der Bioverfügbarkeit bedeuten noch lange keine zwanzig Prozent Unterschied in der Wirkung. H. Blume

    Wer unter Arzneitherapie steht, müsste eigentlich eine Standardernährung zu sich nehmen. K. G. Brauer

    Wenn eine optimales Magenmodell zur Verfügung steht, sind auch unterschiedliche orale Darreichungsformen vergleichend prüfbar, sonst nicht. V. Dinnendahl

    Ich verstehe nicht, warum die Anwender vielfach kein Vertrauen in die Arzneimittelzulassung haben. Dabei sind die Bedingungen heute sehr hart, zum Teil härter als bei der Zulassung der Originalpräparate. U. Thyroff-Friesinger

    Folgepräparate können den Originalarzneimitteln durchaus überlegen sein. R. Schraitle

    Wir können uns den Kleinkrieg, der hier zwischen Originalherstellern und Generikaherstellern zu Lasten Dritter, nämlich der Patienten geführt wird, nicht mehr leisten. G. Ahr

    Die Leitlinien der DPhG zur Substitution werden nicht beachtet. Es ist der gleiche Unfug wie vorher. K. Brauer

    Arzneimittelqualität ist für uns eine Selbstverständlichkeit. Worum sollen wir Ärzte uns denn sonst noch kümmern? H. Berthold

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