Überwachung

H. Blasius:Arzneimittelsicherheit in Europa –

Mit der Verwirklichung des europäischen Binnenmarktes ist auch auf dem Sektor Arzneimittelsicherheit eine neue Ära angebrochen. Risikoabwehr ist nicht länger eine nationale Aufgabe. Unabdingbare Voraussetzungen für das reibungslose Funktionieren eines länderübergreifenden Systems sind: die schnelle Übermittlung der Daten, im Idealfall auf elektronischem Wege, vereinheitlichte und unzweideutige Sprachregelungen mittels einer speziellen Terminologie sowie ein effizientes Management der Daten, um so schnell wie möglich die "Spreu vom Weizen zu trennen" und im Risikofall zu einer gemeinschaftlichen Lösung zu kommen. Behörden und Industrie stehen vor einer großen Herausforderung. Die Weichen sind gestellt, nun gilt es "nur noch", die Züge ins Rollen zu bringen.

Sicherheit des Patienten als oberstes Ziel

Die Bewertung und die Einleitung von Maßnahmen zur Abwehr von Arzneimittelrisiken sind ein heikles Geschäft. Ohne Frage steht das Wohl des Patienten hierbei stets im Vordergrund, und zwar in erster Linie, wenn es darum geht, ihn vor unvertretbaren unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu bewahren.

Andererseits ist jedoch zu bedenken, dass Maßnahmen zur Abwehr von Arzneimittelrisiken auch dazu führen können, dass das jeweilige Arzneimittel einer Reihe von Patienten für die Therapie entzogen wird. So kann es durchaus vorkommen, dass die Folgen, die sich hieraus für die betreffenden Personen ergeben, schwerwiegender sind als die unerwünschte Wirkung selbst.

Grundfragen bei der Bewertung von Arzneimittelrisiken

Für die pharmazeutischen Unternehmer und auch für die Zulassungsbehörden, die nach dem Arzneimittelgesetz für die Erfassung von Meldungen über Arzneimittelrisiken, für deren Bewertung sowie für die Risikoabwehr zuständig sind, stellen sich beim Auftreten einer erstmals beobachteten Nebenwirkung regelmäßig folgende Fragen:

  • Ist überhaupt ein Zusammenhang mit der Gabe des Arzneimittels zu vermuten, oder handelt es sich lediglich um ein so genanntes unerwünschtes Ereignis (UE, siehe Glossar)?
  • Lässt sich ein Kausalzusammenhang herstellen beziehungsweise ausschließen?
  • Wie ist der Schweregrad der unerwünschten Wirkung zu beurteilen?
  • Erfordert das Ereignis ein unverzügliches Handeln oder nicht?

Maßnahmen zur Abwehr von Arzneimittelrisiken müssen nicht nur sach-, sondern auch zeitgerecht sein. Nicht bei jedem Arzneimittelrisiko ist ein Rote-Hand-Brief (siehe Kasten) oder ein Rundruf über die Apotheken erforderlich und angemessen. Auch die Information der Öffentlichkeit ist ein besonders sensibler Punkt, denn medizinische Laien tun sich naturgemäß schwer, ein Risiko, das sich aus wissenschaftlichen Daten ergibt, angemessen zu gewichten.

Die Meldepflichten der Pharmaindustrie

Die Verpflichtungen der pharmazeutischen Unternehmen auf dem Gebiet der Arzneimittelsicherheit sind seit dem Inkrafttreten des Arzneimittelgesetzes im Jahr 1978 immer mehr verfeinert worden. Die Pharmaindustrie bewegt sich heute – vor allem nach der Installation des europäischen Zulassungssystems – in einem engen Korsett von Vorschriften.

  • Gemäß der Pharmabetriebsverordnung (§ 14) bzw. den europäischen GMP-Vorschriften ist ein Maßnahmenplan einzurichten. Dieser regelt die Abgrenzung von Verantwortungsbereichen, die Definition von Risiken, einen Katalog von Maßnahmen je nach Schweregrad des Falles, sowie die interne und externe Kommunikation.
  • Einzelfallberichte über schwerwiegende Arzneimittelrisiken müssen den Zulassungsbehörden nach dem Arzneimittelgesetz unverzüglich, spätestens aber 15 Tage nach Bekanntwerden, gemeldet werden (15-Tage-Bericht).
  • Über nicht-schwerwiegende Arzneimittelrisiken müssen die pharmazeutischen Unternehmen Aufzeichnungen führen. Diese sind in definierten Zeitabständen, d.h. – alle sechs Monate während der ersten beiden Jahre nach Erteilung der Zulassung, – in den folgenden drei Jahren jedes Jahr – und danach im 5-Jahres-Abstand jeweils mit dem Antrag auf Verlängerung der Zulassung – oder auch auf Anforderung unverzüglich bei der Behörde einzureichen.

Periodic Safety Update Report

Für Form und Inhalt dieser "Aufzeichnungen" gab es zunächst keine detaillierten inhaltlichen Vorgaben, bis sich die Internationale Konferenz zur Vereinheitlichung der Zulassungsanforderungen (International Conference on Harmonization, ICH) zwischen den USA, der Europäischen Union und Japan dieser Thematik annahm und im November 1996 eine entsprechende Leitlinie verabschiedete (ICH E2C: Clinical Safety data management: Periodic safety update reports for marketed drugs).

Schließlich forderte die europäische Richtlinie 2000/38/EWG vom 5. Juni 2000, mit der das europäische Pharmakovigilanzsystem weiterentwickelt werden sollte, die Ausgestaltung der "Aufzeichnungen" als so genannter "regelmäßiger aktualisierter Bericht über die Unbedenklichkeit von Arzneimitteln (Periodic Safety Update Report, PSUR). Die Richtlinie hätte bereits im Dezember 2001 in deutsches Recht umgesetzt sein müssen, und so besteht hier gesetzgeberisch dringender Handlungsbedarf.

Gleichwohl befasst sich die pharmazeutische Industrie im Vorgriff auf die Umsetzung bereits seit geraumer Zeit mit den praktischen Aspekten der PSURs, denn die ICH-Vorgaben gehen nach Expertenmeinung deutlich über die bisherigen nationalen Anforderungen hinaus. Ein riesiger Aufwand wird vor allem in der in kurzen Zeitabständen geforderten Aufbereitung der wissenschaftlichen Literatur gesehen.

Der Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller (BAH) hat dies zum Anlass genommen, den Firmen die Koordination von Literaturrecherchen sowie eine koordinierte Aufbereitung der Daten anzubieten, zum einen, um Ressourcen effizient zu bündeln, und zum anderen, um stoffbezogen zu konsistenten Ergebnissen zu kommen. Im Rahmen des Review 2001 wird sogar angedacht, dass die Periodic Safety Update Reports die regelmäßige Zulassungsverlängerung vollständig ersetzen könnten.

Risikoabwehr mit Hilfe des Stufenplans

Auch die Zulassungsbehörden haben auf dem Sektor Arzneimittelsicherheit klare gesetzliche Vorgaben: Auf nationaler Ebene ist das verwaltungsmäßige Vorgehen zur Abwehr von Arzneimittelrisiken als "Stufenplan" konzipiert, mit der Absicht, hierbei ein besonnenes Vorgehen zu gewährleisten und "Schnellschüsse" zu vermeiden. Für die Praxis bedeutet dies, dass in jedem Einzelfall sorgfältig abgewogen werden muss, ob eine anvisierte Maßnahme tatsächlich sachgerecht und zur Erreichung des angestrebten Ziels geeignet ist.

Urgent safety restriction

In dringenden Fällen kann ein pharmazeutisches Unternehmen eine eigenverantwortliche Maßnahme zur Risikoabwehr im Sinne einer vorläufigen Notfallmaßnahme (urgent safety restriction) bereits umsetzen, bevor die umfassende behördliche Prüfung des Falles abgeschlossen ist. Eine "urgent safety restriction" kann zum Beispiel eine Einschränkung der Indikation, eine Dosisreduktion, die Hinzufügung einer Gegenanzeige oder auch ein zusätzlicher Warnhinweis sein.

Reibungslose Kommunikation

Im europäischen Binnenmarkt ist die Überwachung von Arzneimittelrisiken schon lange kein nationales "Geschäft" mehr. Seit der Installation des europäischen Zulassungssystems im Jahr 1995 wurde immer dringender die Notwendigkeit erkannt, die diesbezüglichen Informationswege zwischen den Mitgliedstaaten nachhaltig zu verbessern und Maßnahmen zur Risikoabwehr auf eine europäisch harmonisierte Basis zu stellen. Bei Arzneimitteln, die ihre Verkehrsfähigkeit nach einem europäischen Zulassungsverfahren erlangt haben, und solchen, die sogar weltweit vermarktet werden, ergibt sich schließlich ein immenser Kommunikationsaufwand, nicht nur unter den zuständigen Stellen innerhalb eines Pharmaunternehmens, sondern auch mit und zwischen den betroffenen Zulassungsbehörden.

Neben den Maßnahmen zur Risikoabwehr müssen auch der Zeitpunkt und die Art und Weise der Umsetzung, d.h. die Information der Fachkreise und der Patienten vereinbart werden. Schließlich ließe es sich nur schwer rechtfertigen, wenn ein Arzneimittel in einem Mitgliedstaat unter Umständen weiter vermarktet werden dürfte und in einem anderen nicht.

Pharmakovigilanz heute

Auf dem Gebiet der Erfassung und Überwachung von Arzneimittelrisiken (Pharmakovigilanz) geht in Europa bis dato noch vieles "per Hand":

  • Nationale Berichtsformulare gelangen über den Papierversand an die Behörden.
  • Meldungen werden manuell unter Berücksichtigung nationaler Standards kodiert, die mit denen anderer Länder nicht zwangsläufig kompatibel sind.
  • Es gibt nationale Unterschiede in den Anforderungen an die Berichtspflicht, sowie Schwierigkeiten hinsichtlich der Vergleichbarkeit von Daten.
  • Hierdurch kommt es zur mehrfachen und redundanten Registrierung von Meldungen in nationalen Datenbanken.
  • Die Kommunikation innerhalb der EU geht zu langsam vonstatten. Wie die Zukunft der Arzneimittelsicherheit in Europa aussehen soll, ist im wesentlichen in dem (323-seitigen!) Band 9 des europäischen Regelwerks für Arzneimittel niedergelegt (siehe Kasten "Pharmakovigilanzsystem").

Zahl der UAW-Meldungen steigt drastisch

Das Aufkommen an Berichten über unerwünschte Arzneimittelwirkungen unterstreicht, warum eine Rationalisierung auf diesem Gebiet so dringend geboten erscheint: Die Anzahl der UAW-Meldungen allein zu zentral zugelassenen Arzneimitteln belief sich im Jahr 2001 auf rund 14 300 Berichte aus der EU und 20 000 Berichte aus Drittstaaten. Die Schätzwerte für 2002 liegen bei 22 000 EU-Berichten bzw. 35 000 Nicht EU-Berichten. Daneben sind im Jahr 2001 für national zugelassene Arzneimittel schätzungsweise 87 000 EU-Berichte und 180 000 Meldungen aus Drittstaaten aufgelaufen. Für die Zukunft müssen daher Instrumente geschaffen werden, die dazu geeignet sind, deutlich effizienter "die Spreu vom Weizen zu trennen".

Elektronische Übermittlung von Meldungen

Eines dieser Instrumente ist die elektronische Übermittlung von Meldungen über Arzneimittelrisiken. Seit Mitte der Neunzigerjahre gibt es in diesem Bereich vermehrte Anstrengungen, angetrieben vor allem durch die ICH). Folgende Basisdokumente wurden im Rahmen der ICH in den Neunzigerjahren für den elektronischen Austausch von Daten über unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW-Daten) entwickelt:

  • ICH E2B: Clinical safety data elements: data elements for transmission of individual case safety reports (Datenelemente elektronischer Einzelfallberichte über unerwünschte Arzneimittelwirkungen) und
  • ICH M2: Recommendations on electronic transmission of individual case safety reports message specification (weitere formale und prozedurale Aspekte).

Nun nehmen die Planungen langsam konkretere Formen an: Für die elektronische Übermittlung der Meldungen wurde das European Safety Reporting System (ERS) EudraVigilance entwickelt. Einbezogen in die Berichterstattung sind neben den EU-Mitgliedstaaten die Länder Island, Liechtenstein und Norwegen. Auf Papierfassungen soll in Zukunft völlig verzichtet werden.

Elektronische Meldungen über Arzneimittelrisiken sollen in Zukunft nicht mehr an die nationalen Behörden gerichtet werden, sondern unmittelbar an ein bei der EMEA in London angesiedeltes Gateway (EudraVigilance Gateway), das dann als elektronischer Postverteiler zwischen der Agentur und den nationalen Zulassungsbehörden fungieren soll. Die pharmazeutische Industrie hat es damit erheblich leichter, denn derzeit sind die Meldewege außerordentlich kompliziert.

Einheitliche Sprachregelungen

Eine wichtige Grundlage für eine einwandfreie Kommunikation ist das ebenfalls im Rahmen der ICH entwickelte Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Hinter dieser Bezeichnung verbirgt sich eine umfangreiche Terminologie, mit der international, das heißt sowohl zwischen den Behörden als auch in der Kommunikation mit den pharmazeutischen Unternehmen für einheitliche Sprachregelungen bezüglich sämtlicher den Arzneimittelbereich betreffender regulatorischer Vorgänge gesorgt werden soll. Die Implementierung von MedDRA in der EU auf dem Gebiet der Arzneimittelsicherheit steht kurz bevor. Vor allem für die pharmazeutische Industrie ist sie mit immensen Kosten verbunden, nicht nur wegen der hohen Lizenzgebühren für die Software, sondern auch wegen des Aufwandes für Schulungsmaßnahmen des involvierten Personals, häufiger Updates und der anstehenden Konvertierung von "Altdaten".

Die EudraVigilance Datenbank

Die EudraVigilance Datenbank mit dem EudraVigilance Database Management System (DBMS) soll es ermöglichen,

  • Berichte über unerwünschte Arzneimittelwirkungen interaktiv zu erstellen,
  • die Informationen zu standardisieren,
  • die in den UAW-Berichten enthaltenen Daten automatisch zu senden, zu empfangen und zu prozessieren,
  • die Daten schnell und sicher auszutauschen,
  • die eingelesenen Berichte effektiver zu validieren und ihre Konsistenz zu kontrollieren,
  • Duplikate leichter zu erkennen,
  • die medizinische Bewertung zu verbessern,
  • Risikosignale automatisch zu generieren,
  • die Kommunikation der ICH-Partner im Bereich der Arzneimittelsicherheit zu harmonisieren und zu verbessern.

Die EudraVigilance Datenbank ist seit 1. November 2001 funktionsfähig und soll bis 2005 endgültig fertiggestellt sein.

Neben der aktuellen Spontanerfassung sollen auch die Berichte zu Arzneimittelrisiken ab 1. Januar 1995 aufgenommen werden (Backlog-Management). Dies bedeutet eine große Herausforderung für die pharmazeutischen Unternehmen, weil die Daten mit Hilfe der MedDRA-Terminologie kodiert werden sollen.

EudraVigilance Medical Product Dictionary

Ein weiteres ehrgeiziges Projekt auf europäischer Ebene ist die Erarbeitung eines EudraVigilance Medical Product Dictionary als komprimiertes multilinguales Kompendium zur stoffbezogenen Risikobewertung von Wirkstoffen. Laut Plan steht es als minimales Datenset bis zum 31. Januar 2003 und als vollständiges Datenset bis zum 31. Januar 2005 zur Verfügung.

Projektplan katalysiert die Umsetzung

Ein EU-weit harmonisiertes und funktionsfähiges Pharmakovigilanzsystem lässt sich in seiner Gesamtheit nicht von einem Tag auf den anderen realisieren. So viel ist allen Beteiligten klar. Es wurde daher ein Plan entwickelt, um das Projekt stufenweise umzusetzen.

Obwohl die operationale Phase des Systems offiziell im Januar 2003 begonnen hat, verfügt die EMEA bislang nicht über Erfahrungen mit der Verarbeitung großer Datenmengen, und auch die nationalen Behörden sind für eine ausschließlich elektronische Verarbeitung von Berichten über unerwünschte Arzneimittelwirkungen noch nicht gerüstet. So sind derzeit nur wenige europäische Zulassungsbehörden in der Lage, ICH-konforme Daten sowohl zu senden als auch zu empfangen. Das Paul-Ehrlich-Institut glaubt, diesbezüglich bis April 2003 voll funktionsfähig zu sein. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte kündigt an, frühestens im Sommer 2003 entsprechende Pilotprojekte starten können.

In der pharmazeutischen Industrie wird das neue System erhebliche Ressourcen binden. Arzneimittelsicherheits-Experten gehen von einem immensen Personal- und Finanzbedarf aus. Um das gemeinsame Ziel so bald wie möglich zu erreichen, arbeiten Behörden und Industrie tatkräftig in einer Joint Implementation Group zusammen, und zwar vor allem an der Lösung der zahlreichen Detailprobleme.

Um innerhalb der EU eine einheitliche, effektive Überwachung des Arzneimittelwesens (Pharmakovigilanz) zu gewährleisten, wird derzeit ein neues Pharmakovigilanzsystem etabliert. Dazu zählen eine spezielle Terminologie, einheitliche Sprachregelungen und die elektronische Verwaltung und Übermittlung der Daten. Behörden und Industrie arbeiten bei der Erstellung des neuen Systems eng zusammen.

Rote-Hand-Brief

Für Mitteilungen von neuerkannten schwerwiegenden Nebenwirkungen, Rückrufen fehlerhafter Chargen und anderer Informationen, die den Arzt/Apotheker unmittelbar erreichen sollen, um eine Gefährdung des Patienten nach Möglichkeit auszuschließen, ist sowohl auf den Briefumschlägen als auch auf den Briefen das Symbol einer roten Hand mit der Aufschrift "Wichtige Mitteilung über ein Arzneimittel" zu benutzen. Bei besonderer Eile mündlich, Fax, öffentliche Aufrufe. Nicht zu benutzen für andere Informationen. Definition aus BPI Kodex vom 27. November 2001, § 27

Pharmakovigilanzsystem

Zentrales Dokument zur Arzneimittelsicherheit in der Europäischen Union ist der Band 9 des Regelwerkes für Arzneimittel: Pharmakovigilanz für Human- und Tierarzneimittel. Inhalt:

Teil I Humanarzneimittel 1. Hinweise an die Zulassungsinhaber 1.1. Rechtsgrundlage und Zweck 1.2. Meldung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 1.3. Anforderungen an Berichte in besonderen Situationen 1.4. Periodische Sicherheitsberichte 1.5. Unbedenklichkeitsstudien der pharmazeutischen Unternehmer nach der Zulassung 1.6. Fortlaufende Pharmakovigilanz-Beurteilung nach der Zulassung

Anhänge 2. Empfehlungen und Verfahren für die zuständigen Behörden 2.1 Verfahren der zuständigen Behörden auf dem Gebiet der Pharmakovigilanz 2.2.A Pharmakovigilanz bei zentral zugelassenen Arzneimitteln 2.2.B Alarmplan für zentral zugelassene Humanarzneimittel 2.3 Pharmakovigilanz bei dezentral zugelassenen Arzneimitteln 2.4 Frühwarnsystem (Rapid Alert System/RAS) und nicht-dringliches Informationssystem auf dem Gebiet der Pharmakovigilanz 2.5 Standard-Verfahrensanweisung (SOP) für die Befassung des Ausschusses gemäß den Vorschriften der Richtlinie des Rates 75/319/EWG im Falle von Sicherheitsbedenken bzgl. Arzneimittel, die in der Europäischen Union vermarktet werden 2.6 Prinzipien zur Weitergabe von Pharmakovigilanz- Informationen an die WHO 3. Terminologie

Teil II Tierarzneimittel 1. Pharmakovigilanz bei Tierarzneimitteln – Hinweise an die Zulassungsinhaber Anhang 2. Empfehlungen und Verfahren für die zuständigen Behörden 2.1 Leitlinien für die zuständigen Behörden zur Verifizierung und Beurteilung von Pharmakovigilanz-Informationen zu Tierarzneimitteln 2.2 Pharmakovigilanz bei dezentral zugelassenen Tierarzneimitteln 2.3 Frühwarnsystem (Rapid Alert System/RAS) und nicht-dringliches Informationssystem auf dem Gebiet der Pharmakovigilanz bei Tierarzneimitteln 3. Leitlinien für die Marktüberwachung bei Tierarzneimitteln 4. Terminologie

Teil III Elektronische Übermittlung von Pharmakovigilanz-Informationen Hintergrund 1. Einführung 2. Referenzdokumente 3. Format des Berichts 4. Standard-Terminologie 5. Bestätigung des Eingangs von Berichten 6. Verfahren der Registrierung elektronisch übermittelter Einzelfallberichte (ICSRs) 7. Elektronische Übermittlung periodischer Sicherheitsbereichte

Teil IV Rechtsgrundlagen und verwaltungstechnische Informationen 1. Auszüge aus relevanten Rechtsgrundlagen 2. Management klinischer Sicherheitsdaten: periodische Sicherheitsberichte für in Verkehr befindliche Arzneimittel 3. Management klinischer Sicherheitsdaten: Daten-Elemente für die Übermittlung von Einzelfallberichten 4. Liste von Pharmakovigilanz-Dokumenten für Humanarzneimittel (1990 – 2001), Stand: September 2001 5. Abkürzungen

Infos im Internet

Darstellungen zum europäischen Pharmakovigilanzsystem der Zukunft finden sich in folgenden Dokumenten: Volume 9 – Pharmacovigilance, Medicinal Products for human and veterinary use, abrufbar unter: dg3.eudra.org/F2/eudralex/index.htm EudraVigilance. The new pharmacovigilance system in the European Union, abrufbar unter: www.eudravigilance.org Policy paper on the implementation of the electronic transmission of individual case safety reports for medicinal products for human use authorised in the European Union (EMEA/H/5255/01 /FINAL), abrufbar unter: www.emea.eu.int Informationen zu MedDRA: www.ich.org

Glossar

UE = unerwünschtes Ereignis Jedwede unerwünschte Begleiterscheinung bei der Behandlung mit Arzneimitteln, unabhängig davon, ob ein Zusammenhang mit dem Arzneimittel vermutet wird oder nicht. UAW = unerwünschte Arzneimittelwirkung PSUR = Periodic Safety Update Report Periodischer Sicherheitsbericht RAS = Rapid Alert System Frühwarnsystem bei schwerwiegenden Arzneimittelrisiken MedDRA = Medical Dictionary of Drug Regulatory Activities Universelles elektronisches Lexikon zur Kodierung medizinischer Fachbegriffe, Einsatz in der Arzneimittelzulassung, Arzneimittelsicherheit, klinischen Forschung usw. EMEA = European Agency for the Evaluation of Medicinal Products Europäische Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln, kurz: Europäische AM-Zulassungsbehörde

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