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Arzneimittelrisiken bei Senioren: Alter und Multimorbidität als Therapierisiken

Es ist alltäglich in der Offizin zu beobachten: Mehr als die Hälfte aller verordneten Arzneimittel geht an Patienten über 60 Jahren Ų obwohl diese Altersgruppe nur ein Viertel der Versicherten ausmacht. Der Grund ist, dass sich die meisten chronischen, therapiebedürftigen Erkrankungen im höheren Lebensalter entwickeln. Bei Senioren ist aber aus verschiedenen Gründen mit Abweichungen von der erwarteten Wirkung vieler Arzneimittel zu rechnen. Oftmals ändert sich die Pharmakokinetik, manchmal die Pharmakodynamik, unerwünschte Arzneimittelwirkungen und Interaktionen nehmen zu. Dies erläuterte Prof. Dr. med. Rainer Böger, Arbeitsgruppe Klinische Pharmakologie am Uniklinikum Hamburg-Eppendorf, in einem Vortrag beim diesjährigen Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin.

Veränderte Pharmakodynamik

Relativ selten ist die altersbedingt veränderte Pharmakodynamik von Arzneimitteln. Beispielsweise führt die verminderte Zahl von Rezeptoren auf der Zelloberfläche zu einer entsprechend reduzierten Wirkung von β-Rezeptorblockern und β-Rezeptoragonisten sowie von Anticholinergika.

Die Wirkung zentral wirksamer Substanzen (Tranquilizer, Hypnotika, Sedativa, Coffein) kann gesteigert sein. Bisweilen treten paradoxe Reaktionen auf. Die zunehmende Rigidität der Blutgefäße steigert das Risiko einer orthostatischen Dysregulation nach Einnahme blutdruckwirksamer Substanzen (v. a. schnell wirkende wie unretardiertes Nifedipin).

Während eine Hypertonie im jüngeren Erwachsenenalter häufiger durch erhöhtes Herzzeitvolumen auftritt und mit Betablockern günstig zu beeinflussen ist, sind im Alter die sich verhärtenden Gefäße die Hauptursache (Widerstands-Hochdruck). Demzufolge wirken bei älteren Patienten gefäßerweiternde Substanzen wie langwirksame Ca-Kanalblocker besser.

Änderungen in der Pharmakokinetik

Gravierende Störungen der Resorption treten im Alter normalerweise nicht auf. Auswirkungen nicht nur auf den Stoffwechsel, sondern auch auf die Wirkung eingenommener Arzneimittel hat aber die altersbedingte Änderung der Körperzusammensetzung (body composition). Infolge hormoneller Veränderungen im Alterungsprozess findet bei beiden Geschlechtern ein Shift von Muskel- zu Fettmasse bei steigendem Körpergewicht statt; zugleich reduziert sich auch der Anteil von Wasser an der Körpermasse. Der Fettanteil steigt bei Männern im Mittel von 18% auf 36%, bei Frauen von 33% auf 45%.

Folge: Das Verteilungsvolumen für lipophile Pharmaka nimmt zu, das für hydrophile Pharmaka sinkt. Bei Substanzen mit einer hohen Akkumulation in peripheren Geweben und Fettgewebe (Beispiel: Trazodon) wird also bei alten Patienten nach einer einmaligen Einnahme eine geringere Plasmakonzentration erreicht. Für hydrophile Arzneimittel (Beispiel: Docxorubicin) gilt das Umgekehrte.

Verlangsamte Metabolisierung

Im Alter fallen Größe und Durchblutung der Leber ab. Zwar bleibt nach neueren Untersuchungen die Aktivität der Cytochrom-P450-Monoxygenasen erhalten. Aber mit der Leberdurchblutung mindert sich auch deutlich die Metabolisierung von so genannten "High clearance"-Arzneimitteln, deren hepatische Extraktionsrate bei einmaliger Leberpassage sehr hoch ist. Beispiele: Metoprolol, Propranolol, Pentazocin, Morphin und Verapamil. Als Folge des reduzierten First-pass-Metabolismus ist die orale Bioverfügbarkeit dieser Substanzen gesteigert.

Bei "Low clearance"-Arzneimitteln, wie z. B. Digitoxin, Diazepam und Phenytoin, hängt die Verstoffwechselung in der Leber vornehmlich von der verbliebenen Anzahl funktionell intakter Hepatozyten ab. Eine Alternative für Substanzen, die Cytochrom P450-abhängig inaktiviert werden, sind Substanzen mit Phase-II-Reaktionen (z. B. Glucuronidierung). Beispiel: Die Halbwertszeit des über Cytochrom P450 2C19 metabolisierten Diazepams verlängert sich bei einem alten Patienten von 32 auf 100 Stunden. Das erheblich verzögerte An- wie Abfluten kann eine Überdosierung zur Folge haben, da es fünf Halbwertszeiten dauert, bis die volle Diazepam-Wirkung erreicht ist. Als Alternative steht Oxazepam zur Verfügung, dessen Halbwertszeit bei alten Patienten unverändert ist.

Verlangsamte renale Elimination

Im höheren Alter nimmt die Nierenleistung ab, worauf der verordnende Arzt und der die Pharmakotherapie begleitende Apotheker ein Auge haben sollten. Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) beträgt bis zum 40. Lebensjahr etwa 100 ml/min. Danach ist pro Jahr mit einem Rückgang um ca. 1 ml/min zu rechnen. Demnach ist spätestens bei einem 90-Jährigen die GFR halbiert. Die Halbwertszeit renal eliminierter Pharmaka ist entsprechend verlängert und ihre Plasmakonzentration erhöht.

Die Serum-Kreatinin-Konzentration hingegen bleibt aufgrund der zeitgleich abnehmenden Muskelmasse bis ins hohe Alter weitgehend konstant, sofern nicht Begleiterkrankungen hinzukommen. Die Kreatinin-Clearance alter Patienten sollte regelmäßig gemessen oder nach der Formel von Cockcroft und Gault abgeschätzt werden (s. Kasten).

Ab welchem Grenzwert bei abgesunkener Kreatinin-Clearance eine Dosisanpassung eines Pharmakons notwendig ist, hängt auch von dem Anteil der Substanz ab, der über die Niere ausgeschieden wird (Korrekturfaktor-Richtlinien nach Dettli). Besondere Sorgfalt bei der Dosierung ist bei Pharmaka mit enger therapeutischer Breite geboten, wie bei Digoxin oder Aminoglykosiden, aber u.a. auch für den β-Blocker Atenolol.

Kastentext: Formel von Cockroft und Gault

Kreatinin-Clearance = (150 – Lebensalter) x Körpergewicht [kg] : Serum-Kreatinin [µmol/l] Für Frauen müssen nach der Berechnung 15% abgezogen werden.

Hausarzt und Facharzt: Weiß die eine Hand ...

Bei fast jeder Aufnahme ins Krankenhaus und bei jeder Entlassung kommt es bei Patienten mit chronischen Erkrankungen zu massiven Umstellungen bei der Dauermedikation, die für den Patienten bedenkliche Folgen haben können.

Nach Untersuchungen von Prof. Böger wird bei der Hospitalisierung ungefähr ein Drittel aller vom Hausarzt verordneten Medikamente mit unterschiedlichen Begründungen abgesetzt. Die Hälfte der Medikamente wird gegen Alternativpräparate ausgetauscht.

Nach der Entlassung geschieht das Gleiche mit umgekehrtem Vorzeichen:

  • Etwa 70 Prozent der Präparatewechsel begründeten Hausärzte mit dem Kostenargument.
  • Bei etwa 50 Prozent der Medikamente, die sie gänzlich absetzten, konnten sie die Indikation nicht nachvollziehen. (Das geschieht typischerweise dann, wenn der Krankenhausarzt dem weiterbehandelnden Arzt unzureichend kurze, oft handschriftliche Entlassungsbriefe schreibt.)

... was die andere tut?

Infolge ihrer Multimorbidität werden ältere Patienten oftmals von mehreren Ärzten unterschiedlicher Fachrichtungen behandelt. Ärzte wissen dabei umso seltener um die Gesamtmedikation des Patienten, je mehr Kollegen an den Verordnungen beteiligt sind; zugleich nimmt die Zahl der Arzneimittelinteraktionen bei den Patienten deutlich zu.

In einer Analyse von 1644 ambulanten Verordnungen an 208 älteren Patienten wiesen 14% der Verordnungen Fehler hinsichtlich Effektivität, Indikation, Therapiedauer, Dosierung oder Einnahmeanweisung auf; 6% waren Doppelverordnungen (betroffen: 17% der Patienten). Insgesamt gab es keinen einzigen Patienten ohne Verordnungsfehler. "Die Kommunikation zwischen den verordnenden Ärzten – ob Krankenhaus-, Fach- oder Hausarzt – muss dringend verbessert werden. Der Apotheke kommt hier eine wichtige Kontrollfunktion zu", resümierte Böger.

Kastentext: Multimorbidität

Über veränderte Arzneimittelwirkungen hinaus bringt die im Alter häufige Multimorbidität verschiedene Probleme mit sich: Sie betreffen

  • die Compliance bzw. das Verhältnis Patient – Arzt,
  • die Umstellung der Arzneimitteltherapie bei Krankenhauseinweisung bzw. -entlassung,
  • die Abstimmung der Medikation zwischen Fachärzten,
  • Arzneimittelinteraktionen bei Polymedikation.

Durch Polymedikation mehr unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen führen in Deutschland jährlich zu Kosten in Höhe von ca. 500 Mio. Euro. Eine amerikanische Metaanalyse kam zu dem Ergebnis, dass unerwünschte Arzneimittelwirkungen die vierthäufigste Todesursache darstellen – nach Herzinfarkten, Krebs und Schlaganfällen, aber noch vor Pneumonien, Diabetes mellitus und Unfällen. Dabei treten unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Alter nicht grundsätzlich häufiger auf. Vielmehr gibt es eine Kausalkette Alter – Multimorbidität – Polymedikation – Neben- und Wechselwirkungen.

Die Zahl potenzieller Arzneimittelinteraktionen bei einem Patienten steigt nicht linear, sondern exponenziell mit der Zahl verordneter Medikamente (s. Formel). Bei drei Medikamenten sind drei Interaktionen (A – B, A – C, B – C) denkbar, bei fünf Medikamenten zehn, bei zehn Medikamenten 45 (!). "Somit sind ältere, multimorbide Patienten mit ihrer Vielzahl an Medikamenten einem deutlich höheren Interaktions- und Nebenwirkungsrisiko ausgesetzt", stellte Böger fest. Durch Selbstmedikation kommen weitere Arzneimittel hinzu, die zudem nicht dokumentiert werden. Sowohl Arzt als auch Apotheker sollten den Patienten daher nach der Einnahme sonstiger Arzneimittel fragen.

Nachgefragt

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Die wichtigsten Veränderungen der Arzneimittelwirkung im Alter sind pharmakokinetischer Art. Worauf ist in der Praxis zu achten?

Böger:

Komplikationen, die sich aus Veränderung der Körperzusammensetzung und den Organfunktionen ergeben, sind vorhersehbar, wenn der Verordner das Präparat (und den Patienten!) gut kennt und erforderliche Dosisanpassungen vornimmt. Ein Prinzip der Dosisfindung im hohen Lebensalter sollte lauten: "start low, go slow!" Niedrige Anfangsdosierung, vorsichtige und stufenweise Dosissteigerung bis zum Therapieerfolg, bis zur Zieldosis oder bis zum Auftreten von Nebenwirkungen schützen vor plötzlich auftretenden Überdosierungserscheinungen.

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Sie betonen die Bedeutung der Alters-Multimorbidität als Quelle zahlreicher Risiken in der Arzneimitteltherapie. Was sind die wichtigsten praktischen Konsequenzen?

Böger:

Bei jeder Arzneimittelverordnung beim alten Patienten sind Nutzen und Risiken abzuwägen. Jedes "eingesparte" Medikament vereinfacht die Arzneimitteltherapie für Arzt und Patient. Verbessert werden muss die Kommunikation und Abstimmung zwischen Arzt, Facharzt und Apotheker. Der verordnende Arzt muss eine sorgfältige Arzneimittel-Anamnese betreiben, der Apotheker muss das Entsprechende im Rahmen seiner Möglichkeiten tun, z. B. bei der Selbstmedikation nach anderen eingenommenen Arzneimitteln fragen.

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Wie verbessern wir die Compliance?

Böger:

Eine ausführliche und laienverständliche Aufklärung über Grund und Art der Arzneimitteltherapie, über ihre vorgesehene Dauer, über die Dosierung und praktische Handhabung des Arzneimittels ist beim alten Patienten ungleich notwendiger als beim jüngeren. Dazu gehört unbedingt eine Information, welche Folgen das Auslassen der Medikamenten-Einnahme haben kann, sowie eine schriftliche Einnahmeanweisung.

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Birgt die Aut-idem-Regelung für die Therapie alter multimorbider Patienten besondere Risiken?

Böger:

Durch die Einführung der Aut-idem-Regelung kommt dem Apotheker noch größere Verantwortung als bisher zu, auf mögliche Arzneimittelinteraktionen zu achten. Ganz allgemein gilt jedoch, dass durch Beschränkung der Verordnungen auf Arzneimittel, deren therapeutischer Nutzen in dieser Altersklasse nachgewiesen ist und deren Pharmakokinetik und -dynamik dem Verordnenden bekannt sind, die Sicherheit der Arzneimitteltherapie im höheren Lebensalter verbessert werden kann.

Quelle

Prof. Dr. med. Rainer H. Böger, Arbeitsgruppe Klinische Pharmakologie, Abteilung für Pharmakologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Vortrag auf dem 109. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin, Wiesbaden, April 2002.

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