Arzneistoffporträt

A. BrattströmDer Johanniskrautextrakt Ze 117 &ndash

Extrakte aus Johanniskraut werden erfolgreich bei milden bis mittelschweren Depressionen eingesetzt. Bezüglich der klinischen Wirksamkeit scheinen die verschiedenen Extrakte untereinander vergleichbar, wenn auch offensichtlich die klinische Wirksamkeit mit unterschiedlichen Extraktmengen belegt wurde. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen scheint mit der verabreichten Tagesmenge an Extrakt zu korrelieren. Das Interaktionspotenzial ist hingegen für die unterschiedlichen Extrakte deutlich different. In klinischen Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass der hyperforinarme Extrakt Ze 117, für den die klinische Wirksamkeit mit 500 mg Extrakt als Tagesdosis belegt ist, den Digoxin-Plasmaspiegel bei 14-tägiger Komedikation nicht verändert. Der als positive Kontrolle verwendete Extrakt Li 160 (Tagesdosis 900 mg Extrakt, hoher Gehalt an Hyperforin) senkte hingegen den Talspiegel um 19% und die AUC (area under curve) bei der Tageskinetik um 27%. In einer weiteren klinischen Untersuchung wurde die Pharmakokinetik der beiden Hormonkomponenten eines niedrig dosierten Kontrazeptivums vor und nach 14-tägiger Komedikation verglichen. Die parallele Gabe von Ze 117 lässt die Kinetik beider Hormone unbeeinflusst, demnach bleibt der konzeptionelle Schutz unverändert erhalten.

Extrakte aus Johanniskraut sind als klinisch wirksam bei milden bis moderaten Depressionen anerkannt [12, 15, 34]. Für schwere Verlaufsformen sind sie weniger geeignet [31, 34]. Trotz aller Bemühungen, die für klinische Wirkungen wichtigen Einzelsubstanzen zu identifizieren, gibt es hierzu bisher keine überzeugenden Befunde.

Gelegentliche Hinweise auf einzelne Inhaltstoffe aus pharmakologischen Untersuchungen sind bisher jedoch nicht schlüssig in der Indikation Depression klinisch belegt worden. Nur solche klinischen Prüfungen können jedoch der Maßstab für die Wirksamkeit einzelner Inhaltstoffe als Antidepressivum sein. Somit ist nach wie vor der Gesamtextrakt als Wirkstoff anzusehen.

Abgeleitet aus der Tatsache, dass unterschiedlich hergestellte und demnach in der quantitativen bzw. qualitativen Zusammensetzung nicht identische Extrakte aus Johanniskraut als klinisch wirksam belegt gelten, kann der Schluss gezogen werden, dass unabhängig vom Extraktionsmittel und vom Extraktionsprozess [20] offensichtlich die für die klinische Wirkung bedeutungsvollen Inhaltstoffe aus der Pflanze in den Extrakt überführt werden.

Ein möglicher Hinweis auf ein Mehr oder Weniger an Wirksamkeit unterschiedlicher Extrakte kann aus der als Tagesdosis benötigten Extraktmenge gezogen werden. Durchgängig sind Extrakte mit einer Tagesdosis von 900 mg (3 x 300 mg) als wirksam geprüft worden mit einer Ausnahme: Für den Extrakt Ze 117 wurden 500 mg (2 x 250 mg) als wirksam belegt [29, 30, 35, 36].

Korrelation zwischen Dosis und Nebenwirkungen des Extraktes

Für den Extrakt Ze 117 liegen umfangreiche präklinische bzw. verhaltenspharmakologische [5, 6, 14] Untersuchungen vor, die eine Modifikation der Verfügbarkeit von Neurotransmittern im synaptischen Spalt bzw. der Rezeptorendichte an der Postsynapse belegen. Betroffen ist insbesondere der Transmitter Serotonin, aber auch Noradrenalin. Diese Befunde sind qualitativ mit denen vergleichbar, die mit antidepressiv wirksamen chemischen Monosubstanzen erzielt wurden [14].

Aus humanpharmakologischen Untersuchungen ist für Ze 117 weiterhin das Fehlen von cholinergen Wirkungen belegt [2], woraus sich auch die im Vergleich zu den chemischen Standardantidepressiva wesentlich günstigeren Nebenwirkungsprofile erklären lassen [9, 12, 16, 34]. Neben sehr seltenen Unverträglichkeiten gegenüber der Pflanze selbst sind es zumeist gastrointestinale Beschwerden, die mit einer Häufigkeit von einigen wenigen Prozenten auftreten. Letzteres ist eine allgemein bei Pflanzenextrakten beobachtete, unspezifische Erscheinung.

Da die Nebenwirkungsprofile verschiedener Extrakte aus Johanniskraut sehr ähnlich berichtet werden [9], scheinen auch hier Differenzen in der Extraktzusammensetzung eine nur geringe Rolle zu spielen. Möglicherweise gibt es jedoch einen Zusammenhang zwischen der verabreichten Extraktmenge und der Häufigkeit von Nebenwirkungen. So wurde berichtet, dass die Anzahl der beobachteten Nebenwirkungen mit der verabreichten Dosis zunahm, nicht jedoch die Wirkung [15]. Andererseits verschwanden zuvor beobachtete Nebenwirkungen zumeist nach einer Dosisreduktion [1]. In diesem Kontext könnte die Verwendung des Extraktes Ze 117 (Tagesdosis 500 mg) von Vorteil sein im Vergleich zu anderen Extrakten, deren klinische Wirksamkeit mit einer Tagesdosis von 900 mg belegt ist.

Hyperforin: Verantwortlich für Interaktionen?

Als wesentlich hat sich jedoch die qualitative Zusammensetzung der Extrakte bzw. auch die als Tagesdosis benötigte Extraktmenge für die Interaktionsproblematik herausgestellt. Sowohl bei der Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt als auch bei der Metabolisierung im Organismus ergibt sich eine Wettbewerbssituation des Johanniskrautextraktes mit anderen Stoffen.

Bedeutungsvoll wird dies insbesondere, wenn dadurch die Wirkstoffspiegel anderer, wichtiger Medikamente beeinflusst werden und somit erwartete Effekte ausbleiben oder in ihrem Ausmaß kritisch verändert werden. Solche, als Interaktion gekennzeichnete Einflüsse waren für Pflanzenextrakte als Naturstoffgemische a priori nicht erwartet worden.

Mittlerweile sind Interaktionen von Johanniskrautzubereitungen mit einer Reihe von Medikamenten berichtet, so u. a. für

  • Phenprocoumon und Warfarin [19, 38],
  • Ciclosporin [3, 17, 28],
  • Indinavir [25],
  • Theophyllin [23],
  • Amitriptylin [27] und
  • Digoxin [7, 13, 22].

Als wesentliche Angriffspunkte für solche Interaktionen werden einerseits eine Beeinflussung der metabolischen Enzymaktivitäten des Cytochromperoxidasesystems (CYP 450) gesehen und andererseits das p-Glykoprotein(PGP)-Transportersystem.

Bezogen auf eine mögliche Induktion von CYP3A4 kamen verschiedene Untersuchergruppen zu unterschiedlichen Aussagen. So wurde sowohl vom Fehlen einer Beeinflussung berichtet [4, 8, 18] als auch von deutlicher Induktion der Expression [7, 26]. Eine Beeinflussung des PGP-Transporters gilt als wahrscheinlich [7, 13, 17, 22].

In-vitro-Untersuchungen belegen eine Induktion für CYP3A4 [21, 33] ebenso wie eine vermehrte Expression von PGP [7], auch über eine Hemmung der Enzymaktivitäten des CYP450-Systems wurde berichtet [24]. Versuche wurden unternommen, um die Inhaltstoffe, die für die antidepressiven Eigenschaften notwendig sind, von den Inhaltstoffen abzugrenzen, die die Expression von z. B. CYP3A4 bzw. PGP modifizieren.

In-vitro-Versuche ergaben deutliche Hinweise, dass Hyperforin [21, 24, 33] bedeutungsvoll für die Interaktionen ist. Hyperforin kommt in der Pflanze mit einem Anteil von mehreren Prozenten vor. In den Extrakten hingegen ist der Gehalt an Hyperforin deutlich unterschiedlich [37], was sich aus den verwendeten Lösungsmitteln, deren Konzentration und dem nachfolgenden Bearbeitungsprozess erklärt [20].

Ob der Hyperforingehalt in den Extrakten tatsächlich mit den Interaktionen korreliert, muss in klinischen Untersuchungen überprüft werden. Für den Extrakt Li 160 (Tagesdosis Hyperforin: 25 bis 30 mg) liegen bereits eindeutige Belege für Interaktionen vor [3, 7, 13, 17, 19, 28], sodass er bereits als positive Kontrolle verwendet wird [22]. Für den Extrakt Ze 117, der arm an Hyperforin ist (Tagesdosis " 1 mg), wurden zu diesem Zwecke zwei klinische Untersuchungen durchgeführt.

Ze 117: Keine Interaktion mit Digoxin

In pharmakokinetischen Untersuchungen an freiwilligen Probanden wurde der Extrakt Ze 117 auf eine eventuelle Interaktion mit Digoxin geprüft. Die Probanden wurden unter kontrollierten Bedingungen innerhalb von 7 Tagen auf einen individuellen Plasmaspiegel von 1 ng/ml eingestellt und erhielten danach bis zum Tag 22, d. h. für 14 Tage, als Komedikation entweder Plazebo oder die Extrakte Ze 117 (500 mg) bzw. Li 160 (900 mg), letzteren als Positivkontrolle.

In regelmäßigen Abständen wurden die Digoxin-Talspiegel im Plasma gemessen, um den zeitlichen Verlauf des Plasmaspiegels während der Einstellungsphase bzw. während der Komedikationsperiode (Tage 8 bis 22) verfolgen zu können. Am Tage 7/8 bzw. 21/22 wurden zusätzlich Tagesprofile für den Digoxin-Plasmawert bestimmt, um die 24-Stunden-AUC (area under curve) vor und unter der Komedikation vergleichen zu können.

Der zeitliche Verlauf der Digoxin-Talspiegelwerte über die Komedikationsperiode zeigte weder für die Plazebogruppe noch für die Gruppe, die Ze 117 erhielt, eine Reduktion des Digoxin-Plasmaspiegels, während in der Gruppe, die Li 160 (Positivkontrolle) erhielt, der Talspiegelwert um ca. 19% reduziert wurde (Abbildung 1). Die 24-Stunden-AUC-Werte ergaben ein vergleichbares Bild, d. h. die Flächen waren vor und während der Komedikation mit Plazebo und Ze 117 vergleichbar, Li 160 reduzierte die Fläche um 27%.

Aus diesen Daten folgt, dass Ze 117 (hyperforinarm) sowohl den 24-Stunden-AUC-Wert als auch den Digoxin-Talspiegel im Plasma unverändert lässt, d. h., im Gegensatz zu Li 160 wird durch Ze 117 der Digoxinspiegel nicht verändert.

Ze 117: Keine Interaktion mit Digoxin und oralen Kontrazeptiva

Die meisten der durch Interaktion potenziell betroffenen, kritischen Medikamente wie Phenprocoumon, Ciclosporin oder Indinavir werden relativ engmaschig überwacht, um bei Grenzwertüberschreitungen zügig korrigieren zu können. Anders ist die Situation bei oralen Kontrazeptiva ("Pille").

Da Berichte über Schmier- und Zwischenblutungen bei gleichzeitiger Einnahme von Johanniskrautextrakten vorliegen [10], besteht hier ebenfalls Untersuchungsbedarf zur Abklärung eines Wirkungsverlustes beim antikonzeptionellen Schutz. In einer weiteren klinischen Studie wurde deshalb die Pharmakokinetik der beiden Hormonkomponenten (0,02 mg Ethinylestradiol, 0,15 mg Desogestrel) vor und nach 14-tägiger Komedikation mit Ze 117 untersucht.

Die Frauen waren zuvor bereits für mindestens 3 Monate stabil auf die Pille eingestellt. Am Tage 7 (Tag vor Beginn der Komedikation) sowie am Tage 21 (14 Tage Komedikation) des Einnahmeschemas für die Pille wurde das Tagesprofil für Ethinylestradiol und für 3-Ketodesogestrel, den aktiven Metaboliten des Desogestrels, bestimmt. Wie die Kurvenverläufe in Abbildung 2 zeigen, lagen die Kurven am Tage 21 geringfügig über denen am Tage 7, was den Originaldaten für die Pille entspricht [32]. Schmier- oder Zwischenblutungen traten nicht auf.

Alle 16 beteiligten Frauen gehörten zum (in Deutschland mit 90% vorherrschenden) Typ der Schnellmetabolisierer, wie sich aus den Aktivitätsbestimmungen von CYP2D6, 2C19 und 3A4 am Tage 7 des Einnahmeschemas für die Pille ergab. Die Wiederholung der Aktivitätsbestimmung am Tage 21 ergab identische Werte, auch hier blieb die Komedikation ohne Einfluss auf die Enzymaktivitäten. Damit entsprachen die Angaben zu CYP2C19 den Erwartungen, da dieses Enzym benötigt wird zur aktiven Metabolisierung von Desogestrel zu 3-Ketodesogestrel [11], letzteres in seinen Blutwerten aber nicht verändert gefunden wurde.

Aus dieser Untersuchung folgt, dass der Johanniskrautextrakt Ze 117 die Plasmaspiegel für die Hormonkomponenten des niedrig dosierten, oralen Kontrazeptivums nicht beeinflusst. Der antikonzeptionelle Schutz der Pille wird durch eine Komedikation mit Ze 117 nicht verändert. Vergleichbare Untersuchungen mit anderen Johanniskrautextrakten liegen gegenwärtig nicht vor.

Fazit

Zusammenfassend kann festgehalten werden:

  • Der Johanniskrautextrakt e 117 ist klinisch wirksam bei leichten bis mittelschweren Depressionen und wird gut toleriert.
  • Ein Interaktionspotenzial für den Extrakt Ze 117 konnte in zwei klinischen Studien (Digoxin, orales Kontrazeptivum) nicht beobachtet werden. Damit unterscheidet sich der Extrakt Ze 117 deutlich von anderen Johanniskrautextrakten.

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