Arzneimittel und Therapie

Sepsis: Drotrecogin alfa (aktiviert) senkt Sterblichkeit

Die schwere Sepsis ist weltweit bis heute eine der Hauptursachen für Morbidität und Sterblichkeit im Krankenhaus. Wie die Lilly Deutschland GmbH mitteilte, senkte Drotrecogin alfa (aktiviert) in einer Phase-III-Studie die Sepsis-Sterblichkeit. Drotrecogin alfa (aktiviert) ist jetzt von der FDA zur Behandlung von Patienten mit schwerer Sepsis und einem hohen Sterberisiko unter dem Handelsnamen Xigris zugelassen und in den USA eingeführt worden.

Auf der diesjährigen Tagung der Europäischen Gesellschaft für Intensivmedizin (European Society of Intensive Care Medicine, ESICM) in Genf wurden die Ergebnisse des rekombinant humanen Aktivierten Protein C Drotrecogin alfa (aktiviert) aus der PROWESS-(Recombinant Human Activated PROtein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis) Studie vorgestellt.

Einfluss auf die 28-Tage-Sterblichkeit

In der PROWESS-Studie, einer randomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten Studie, wurde die Wirksamkeit von rekombinantem humanem Aktiviertem Protein C (Drotrecogin alfa[aktiviert]) auf die 28-Tage-Sterblichkeit von Patienten mit schwerer Sepsis – zusätzlich zur Standardtherapie (Infektionsbekämpfung und unterstützende Maßnahmen) – überprüft. An 164 Zentren in 11 Ländern wurden Patienten mit Sepsis eingeschlossen, die mindestens drei SIRS-Kriterien (Systemic Inflammatory Response Syndrome) auf der Basis einer gesicherten oder vermuteten Infektion und mindestens eine akute Organdysfunktion aufwiesen. 75% der Patienten hatten zwei oder mehr akute Organdysfunktionen und mussten beatmet werden. Die Intention-to-treat-Analyse umfasste die Daten von 1690 Patienten. Alle Patienten erhielten 24 µg/kg/h Studienmedikation über 96 Stunden konstant infundiert – 850 von ihnen Drotrecogin alfa (aktiviert), 840 Plazebo.

Signifikante Senkung der Sepsis-assoziierten Sterblichkeit

Die PROWESS-Studie wurde vorzeitig beendet, da die Sterblichkeit stärker gesenkt wurde, als man erwartet hatte (relative Risikoreduktion der Sterblichkeit > 18%). Die Auswertung zeigte, dass Drotrecogin alfa (aktiviert) gegenüber Plazebo die Sterblichkeit absolut um 6,1% und relativ um 19,4% (p = 0,005) senkte. In Bezug auf die Sicherheit wurde bei der mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Gruppe keine Zunahme unerwünschter Wirkungen beobachtet. Während der Infusionsperiode kam es bei prädisponierten Patienten zu nicht-signifikant vermehrten schweren Blutungsereignissen (p = 0,06).

Aktiviertes Protein C als Regulationsprotein

Die systemische Entzündungsreaktion infolge einer Sepsis ist verbunden mit einer Gerinnungsaktivierung und einer Fibrinolysehemmung. Hierdurch kommt es zu mikrovaskulärer Thrombenbildung mit in der Folge gestörter Mikrozirkulation. Daraus resultiert schließlich eine Organdysfunktion, die zum Tod des Patienten führen kann. Eines der wichtigsten Regulationssysteme der Hämostase ist das Vitamin-K-abhängige Protein-C-System. Im Mittelpunkt dieses Systems steht das Protein C, das nach eigener Aktivierung proteolytisch die Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa inaktiviert. Durch diesen negativen Feedback-Mechanismus wird die Gerinnung zum Stillstand gebracht. Das inaktive Vorläuferenzym Protein C der Serinprotease Aktiviertes Protein C wird unter physiologischen Bedingungen durch Thrombin in Verbindung mit einem endothelständigen Protein (Thrombomodulin) aktiviert. Hierfür muss ein funktionsfähiges Endothel vorliegen. Die Sepsis geht aber auch mit einer generalisierten Endotheldysfunktion einher, sodass Sepsis-Patienten physiologisch nicht ausreichend Aktiviertes Protein C zur Verfügung steht. Bisher konnte auch nur für die Substitution mit Aktiviertem Protein C (Drotrecogin alfa [aktiviert]) eine signifikante Senkung der Sepsis-Sterblichkeit belegt werden. ck

Die schwere Sepsis ist weltweit bis heute eine der Hauptursachen für Morbidität und Sterblichkeit im Krankenhaus. Wie die Lilly Deutschland GmbH mitteilte, senkte Drotrecogin alfa (aktiviert) in einer Phase-III-Studie die Sepsis-Sterblichkeit. Drotrecogin alfa (aktiviert) ist jetzt von der FDA zur Behandlung von Patienten mit schwerer Sepsis und einem hohen Sterberisiko unter dem Handelsnamen Xigris zugelassen und in den USA eingeführt worden.

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