Aus der Forschung: Neuer Therapieansatz bei der Alzheimer-Demenz

Die Alzheimer-Demenz kann im weitesten Sine als ein Amyloidose bezeichnet werden. Bei dieser Störung des Proteinstoffwechsels werden körpereigene Proteine, die normalerweise in gelöster Form vorliegen, in Geweben abgelagert, und zwar in abnormen, unlöslichen Proteinsträngen, die sowohl strukturelle als auch funktionelle Störungen verursachen. Kommt es zu einer Ablagerung der Amyloidstränge im Gehirn, so entsteht die Alzheimer-Erkrankung, eine schwammartige Gehirnerweichung.

Serum Amyloid P-Komponente stabilisiert Plaques

Die Amyloidstränge sind sehr widerstandsfähig gegen Proteinasen. Es gibt zahlreiche Hinweise dafür, dass diese Amyloid-Fibrillen an der Amyloidose ursächlich beteiligt sind. Ein weiteres Kennzeichen der Amyloidose ist die Anlagerung eines normalen Plasmaproteins an diese Fibrillen, das als Serum Amyloid P-Komponente (SAP) bezeichnet wird.

SAP ist ein natürlicherweise im Körper vorhandenes Protein, das jedoch auch in Amyloidablagerungen vorkommt – mit ungünstigen Auswirkungen. Das normale Plasmaprotein SAP bindet an Fibrillen verschiedener Amyloid-Speicher, stabilisiert die Amyloid-Fibrillen, verhindert so den Abbau amyloider Plaques und führt zu einem schnelleren Fortschreiten der Amyloidose. Die untersuchte Verbindung mit der Bezeichnung R-1-[6-[R-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl]-6-oxo-hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid (CPHPC) erwies sich als ein kompetitiver Inhibitor an der Bindungsstelle der Serum Amyloid P-Komponente.

CPHPC – ein kompetitiver Antagonist des SAP

CPHPC wirkt zum einen als kompetitiver Antagonist des SAP an den Amyloid-Fibrillen, zum anderen führt es zu einer Quervernetzung von zwei SAP-Molekülen. Die entstehenden Dimere werden beschleunigt von der Leber abgebaut.

Die Erniedrigung des frei zirkulierenden Proteins führt zu einer Entfernung des an die Plaques gebundenen SAP und zu einer Destabilisierung der Amyloid-Anhäufungen. Bei der Alzheimer-Erkrankung bewirkt CPHPC somit möglicherweise eine Abnahme des für die Plaquebildung wichtigen SAP im Gehirn, obwohl die Wirksubstanz selbst nicht liquorgängig ist.

Stabilisierung der Alzheimer Erkrankung

Ein klinischer Test an 19 Patienten mit einer systemischen Amyloidose belegte, dass radioaktiv markierte SAP-Moleküle innerhalb von 24 Stunden wieder ausgeschieden werden. Die Patienten wurden inzwischen fast ein Jahr behandelt, es sollen keine Nebenwirkungen aufgetreten sein, und die Krankheit soll sich stabilisiert haben.

Die Hemmung der Anlagerung von SAP an die Amyloid-Fibrillen, die die Amyloid-Ablagerung signifikant verzögert, eröffnet in vivo einen neuen möglichen therapeutischen Zugang, der zwar die Alzheimer Erkrankung nicht heilen, aber doch verzögern kann. Dies bedeutet zumindest einen klinischen Vorteil und führt zu einer verbesserten Lebensqualität für die betroffenen Patienten und deren Angehörigen. ck

Literatur

Pepys, M.B., et al.: Targeted pharmacological depletion of serum amyloid P component for treatment of human amyloidosis, Nature, 417, 254 – 259 (2002).