Arzneimittel und Therapie

Unerwünschte Wirkungen:Arzneimittel erhöhen das Körpergewicht

In zwei vorangegangenen DAZ-Ausgaben (4/2002 und 6/2002) wurde ausführlich dargestellt, welche komplexen Mechanismen den menschlichen Energiehaushalt regulieren. Interessant ist in diesem Zusammenhang auch ein kürzlich erschienener Übersichtsartikel, in dem nach Auswertung von 120 Veröffentlichungen aus den vergangenen vier Jahrzehnten diejenigen Arzneistoffe erfasst wurden, bei deren Einnahme eine Gewichtszunahme als Nebenwirkung zu beobachten war.

An der Regulation des menschlichen Körpergewichts sind zahlreiche Neurotransmitter und Hormone beteiligt. GABA und Orexin beispielsweise bewirken eine Erhöhung der Nahrungsaufnahme, Serotonin, Dopamin und Histamin eine Verminderung. Noradrenalin besitzt beide Wirkungen, je nachdem, an welchem Rezeptortyp es angreift.

Gewichtszunahme als Nebenwirkung

Arzneimittel, die eine Gewichtszunahme induzieren, interferieren mit diesen körpereigenen Substanzen. Eine Blockade von Histamin-Rezeptoren beispielsweise stimuliert den Appetit, eine Beta-Rezeptorblockade vermindert die Thermogenese und den Grundumsatz und führt damit möglicherweise ebenso zur Zunahme des Körpergewichts. Auch über die Stimulation des Durstzentrums kann es zu einer Gewichtszunahme kommen. Personen, die hochkalorische Getränke anstelle von Wasser oder zuckerfreien Getränken bevorzugen, sind in diesem Fall besonders betroffen.

Am häufigsten tritt eine Gewichtszunahme bei einer Behandlung mit Psychopharmaka auf. Aber auch bei einigen Antiepileptika, Hormonen und Hormonantagonisten, Antidiabetika, Antihypertonika, Antihistaminika und Migränemitteln wurde diese Nebenwirkung bereits beobachtet (siehe Tabelle). Insbesondere die Langzeit-Einnahme birgt ein hohes gesundheitliches Risiko. Nicht unterschätzt werden sollte auch die Gefahr der Noncompliance der Patienten.

Zunahme des Appetits durch Neuroleptika

Berichte über eine Gewichtszunahme bei der Einnahme von Neuroleptika gibt es bereits seit den 60er Jahren. Ausmaß und Verlauf der Gewichtsveränderung variieren jedoch. Bei den traditionellen Neuroleptika wie Chlorpromazin, Thioridazin, Perphenazin, Chlorpentixol und Haloperidol wird meist in einem Einnahmezeitraum zwischen sechs Monaten und einem Jahr ein Plateau erreicht. Nach Absetzen der Medikation ist die Gewichtszunahme reversibel.

Bei den neueren (atypischen) Neuroleptika ist das Risiko einer Gewichtszunahme bei Clozapin am größten, gefolgt von Olanzapin und Quetiapin. Ein etwas geringeres Risiko besteht nach bisherigen Erkenntnissen bei Risperidon, es gibt aber Hinweise darauf, dass die Gewichtszunahme dosisabhängig ist. Das Maximum scheint bei den neueren Neuroleptika bereits nach ein bis zwei Wochen Behandlung erreicht zu sein. Ursache der Gewichtszunahme ist wahrscheinlich die Blockade von Dopamin (D2)-, 5-HT2c- und Histamin (H1)-Rezeptoren. Dies führt zu einer Zunahme des Appetits. Die anticholinerge Wirkung der klassischen Antipsychotika führt zu stärkerem Durst und kann damit ebenfalls zur Gewichtszunahme beitragen.

Bei den Antidepressiva konnte bei den MAO-Hemmern (z. B. Meclobemid und Tranylcypromin) nur selten eine Gewichtszunahme beobachtet werden. Die trizyclischen Antidepressiva scheinen diese Nebenwirkung in größerem Maße zu besitzen, es wurden allerdings Unterschiede zwischen den Arzneistoffen gefunden. Amitriptylin und Imipramin rufen mit größerer Wahrscheinlichkeit als Desipramin und Nortriptylin eine Zunahme des Körpergewichts hervor. Über die pharmakologischen Ursachen ist man sich noch nicht vollständig im Klaren.

Eine Stimulation des Appetits kommt wahrscheinlich durch die Wiederaufnahmehemmung von Noradrenalin, die Downregulation postsynaptischer Serotoninrezeptoren und die Blockade von H1-Rezeptoren zustande. Ein Teil der Wirkung wird wie bei den Neuroleptika durch anticholinerge Effekte erklärt.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) erhöhen die Verfügbarkeit von Serotonin. Berichte über eine kurzzeitige Gewichtsabnahme bei Einnahme von Fluoxetin und Fluvoxamin, verbunden mit vermindertem Appetit und "Kohlenhydrathunger" bei einigen Patienten, verwundern daher nicht. Bei Personen, die man über einen langen Zeitraum mit SSRI behandelt hatte, wurde jedoch teilweise auch eine Gewichtszunahme beobachtet.

Bei einer Langzeittherapie mit Lithium zählt die Gewichtszunahme zu den häufigsten Nebenwirkungen. Sie liegt in Größenordnungen von bis zu 10 kg oder mehr in einem Behandlungszeitraum von 6 bis 10 Jahren. Zahlreiche metabolische und neurochemische Effekte werden dafür verantwortlich gemacht. Die Gewichtszunahme könnte aber auch durch die unter der Behandlung verbesserte Stimmungslage bedingt sein.

Hormone, Hormonderivate und -antagonisten

Östrogene und Progesteron führten in den ausgewerteten Untersuchungen nur in höheren Dosen zu einer Gewichtszunahme. Beispielsweise wurde berichtet, dass eine Behandlung mit 60, 100 und 200 µg Ethinylestradiol eine dosisabhängige Zunahme des Körperfettgehalts bewirkte. Verschiedene Mechanismen wie beispielsweise eine Steigerung des Appetits und eine vermehrte Wasser- und Natriumretention spielen dabei wahrscheinlich eine Rolle. Bei den heutigen niedrig dosierten oralen Kontrazeptiva und Hormonersatzmitteln hat eine Gewichtszunahme jedoch keine Bedeutung.

Corticosteroide können bei Einnahme über einen längeren Zeitraum eine Gewichtszunahme bewirken. So wurde beispielsweise bei mehr als 50% der Patienten, die ein Jahr lang täglich Prednison erhielten, eine dosisabhängige Gewichtszunahme von mindestens 2 kg beobachtet. Megestrol, ein Mittel zur Behandlung von hormonabhängigen Tumoren, ist in Deutschland als Megestat® zur Behandlung fortgeschrittener Karzinome der Brust und des Uterus zugelassen. Bei normaler Dosierung hatte man signifikante Gewichtszunahmen beobachtet, daher wurde zusätzlich eine Anwendung bei AIDS-bedingter Anorexie und Kachexie geprüft. Auch bei verschiedenen Brustkrebs-Therapieregimes kam es zu einer Gewichtszunahme, insbesondere bei Kombinationen von Prednison und Tamoxifen.

Antiepileptika: Bei den Antiepileptika war die Behandlung mit Valproinsäure und Carbamazepin mit einer Gewichtszunahme verbunden. Bei Carbamazepin ist sie wahrscheinlich vor allem durch eine Wasser-Retention bedingt. Unter den neueren Arzneistoffen trat die Nebenwirkung in geringem Maße bei Gabapentin und Vigabatrin auf. Eine Behandlung mit Lamotrigin dagegen beeinflusste das Körpergewicht nicht, bei Topiramat war sogar ein Gewichtsverlust zu beobachten.

Antidiabetika: Sowohl die Behandlung mit Insulin als auch mit oralen Antidiabetika ist mit einer Gewichtszunahme verbunden. Insulin wirkt dabei über verschiedene Mechanismen wie z. B. die Hemmung der Lipolyse und Förderung der Lipogenese, eine Verminderung des Grundumsatzes sowie Salz- und Wasser-Retention. Bei Typ-II-Diabetikern, die mit den Sulfonylharnstoffen Glibenclamid oder Tolbutamid behandelt wurden, kam es nur zu einer relativ geringen Zunahme des Körpergewichts. Klinische Studien haben gezeigt, dass auch die Einnahme der neuen Insulinsensitizer (Thiazolidindione, "Glitazone"), besonders in Kombination mit Sulfonylharnstoffen, zu einer Gewichtszunahme führen kann.

Antihypertonika: Bei den Antihypertonika bewirkten Propranolol und Clonidin eine Gewichtszunahme. Die Wirkung von Propranolol, einem nichtselektiven Betablocker, kommt wahrscheinlich durch eine Blockade von Beta-3-Adrenorezeptoren zustande. Clonidin ist ein zentral angreifender Alpha-2-Adrenozeptor-Agonist. Die Gewichtszunahme könnte z. B. durch erhöhten Appetit bedingt sein.

Antihistaminika: Die Blockade von Histamin-Rezeptoren führt zu einer Appetitsteigerung und damit unter Umständen zu einer Gewichtszunahme. Cyproheptadin wirkt außerdem über die Blockade von zentralen Serotonin-Rezeptoren und ist daher bereits versuchsweise ("off-label-use") als Appetitstimulator bei Patienten mit nervös bedingter Anorexie, Tuberkulose und Krebs eingesetzt worden.

Migränemittel: Bei den Migränetherapeutika Pizotifen, Flunarizin und Cinnarizin wurde ebenfalls eine Gewichtszunahme beobachtet. Dafür sind unterschiedliche Mechanismen verantwortlich. Pizotifen blockiert Histamin- und Serotoninrezeptoren. Wegen seiner appetitanregenden Wirkung wird der Arzneistoff in Deutschland in Saft- oder Drageeform (Mosegor®) als Appetitstimulans verwendet. Flunarizin und Cinnarizin sind Calciumantagonisten. Die Nebenwirkung kommt wahrscheinlich durch eine Modulation der Calcium-abhängigen Neurotransmitter-Freisetzung zustande. Andererseits wurde in zwei Studien gezeigt, dass eine Nahrungsergänzung mit Calcium-Präparaten eine Gewichtsabnahme erleichtern kann. Dieser Effekt soll durch eine Stimulierung der Lipolyse und eine Hemmung der Lipogenese zustande kommen.

Nicotinentzug

Weit verbreitet ist die Erkenntnis, dass die Nicotinentwöhnung mit einer Gewichtszunahme verbunden ist. Nicotin reduziert den Appetit durch die Stimulation von Rezeptoren an dopaminergen Neuronen, das führt zur zentralen Freisetzung von Dopamin. Nach neuesten Erkenntnissen hat Nicotin auch einen Einfluss auf das "Sättigungssignal" Leptin. Durch das Zigarettenrauchen sollen sowohl die Plasma-Leptin-Konzentrationen als auch die Sensitivität von Leptin-Rezeptoren am Hypothalamus erhöht sein. Dem Hypothalamus wird verstärkt eine Füllung der Energiespeicher signalisiert, der Appetit nimmt ab. Ein Effekt, der sich beim Nicotinentzug ins Gegenteil verkehrt.

Quelle

Kulkarni, S. K., G. Kaur: Pharmacodynamics of drug-induced weight gain. Drugs of Today 37, 559 – 571 (2001).

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