Dermopharmazie

Praxisnah rezeptieren im 3. Jahrtausend

Im Rahmen ihrer Jahrestagung veranstaltete die Gesellschaft für Dermopharmazie (GD) am 20. März in Hamburg einen Workshop über zeitgemäße Rezepturen, der von der GD-Fachgruppe Magistralrezepturen ausgerichtet wurde. Etwa 70 Teilnehmer informierten sich über Schwierigkeiten bei der Herstellung, vielfältige Aspekte der Qualitätssicherung und die ökonomische Bewertung von Rezepturen. Michaela Tünnermann, Krefeld, Leiterin der Fachgruppe, und Rosemarie Eifler-Bollen, Eschborn, moderierten und organisierten den facettenreichen Workshop.

Als zeitgemäße Arbeitsgrundlage für die Herstellung von Rezepturen stellte Dr. Bernd Hünerbein, Naumburg, früherer Leiter der GD-Fachgruppe Magistralrezepturen, die diesbezügliche GD-Leitlinie vor. Sie bildet eine Weiterentwicklung einer Empfehlung der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft. Danach sollten Verordner bei Rezepturen möglichst auf standardisierte Vorschriften, z. B. aus den Arzneibüchern oder dem NRF, zurückgreifen, nur eine überschaubare Zahl von Inhaltsstoffen einsetzen und Maximalkonzentrationen und Negativmonographien berücksichtigen. Die verordnete Menge sollte zur Aufbrauchfrist passen. Corticoidhaltige Rezepturen sollten als "cortisonhaltig" gekennzeichnet werden.

Als "roter Faden" der Leitlinie sei die Verantwortung des Apothekers für das Qualitätsmanagement anzusehen. Dies erfordere auch die Kooperation mit den Ärzten. Sie müssten ihr Therapiekonzept transparent machen, damit in der Apotheke eine angemessene Gebrauchsanweisung gegeben werden könne. Die Basis der Zusammenarbeit sei, dass die Apotheker etwaige Probleme auch an die Ärzte zurückmelden könnten.

Dem wichtigen Aspekt der Hygiene hat die GD eine eigene Leitlinie gewidmet, deren Anlagen ausdrücklich mit Blick auf die Nutzung im Rahmen eines apothekenspezifischen Qualitätsmanagements ausgelegt sind. Sie können daher gut für einen Hygieneplan genutzt werden. Außerdem beschäftigen sich verschiedene "Leitlinien zur Qualitätssicherung" der Bundesapothekerkammer mit der Rezeptur. Dort wird auch der zunehmend bedeutsame Aspekt der Prüfung von Rezepturen angesprochen. Nach Einschätzung von Hünerbein wird die Rezeptur künftig nicht ohne Prüfungen auskommen. Doch ließen sich mit vertretbarem Aufwand durchaus praktikable In-Prozess-Kontrollen durchführen.

Ärzte brauchen Hilfe

Auch Dr. Petra Staubach-Renz, Mainz, plädierte als Dermatologin für eine intensivere Zusammenarbeit zwischen Ärzten und Apothekern zum Wohle der Patienten. Viele Ärzte seien bei der Rezeptur überfordert und dankbar für Kritik und Hilfe, da die Rezeptur im Medizinstudium nicht gelehrt wird. Die Probleme würden auch anhand der Vielzahl bedenklicher oder falsch dosierter Rezepturen deutlich.

Anforderungen an Prüfzertifikate

Dr. Karsten Albert, Eschborn, erläuterte, welche Probleme bei der Beschaffung qualitätsgesicherter Ausgangsstoffe auftreten können. Im Sinne der Qualitätssicherung sollten Apotheker die Spezifikationen auf Analysenzertifikaten sorgfältig mit den Monographien vergleichen. Außerdem müsse jedes Prüfzertifikat die "Generalklausel" enthalten, dass das Produkt nach anerkannten Regeln geprüft wurde und die Qualität der angegebenen Monographie entspricht.

Das System stoße an seine Grenzen, wenn Hersteller Produkte nach veralteten oder selbst erstellten Vorschriften oder sogar nur in Chemikalienqualität anbieten, wie derzeit beispielsweise bei Brillantgrün. Durch strenge Reinheitsvorschriften oder den Aufwand der Prüfungen selbst werde die Produktion mancher Ausgangsstoffe unrentabel. Doch sollten die Apotheker auf die Lieferung von Waren drängen, die nach zeitgemäßen Monographien geprüft sind. "Sie sind der Markt", appellierte Albert an die Apothekerschaft.

Konservierung ist der Normalfall

Ein weiterer Aspekt der Qualitätssicherung von Rezepturen ist die Konservierung, die Dr. Ursula Schöffling, Trier, detailliert vorstellte. Auch hier trägt der Apotheker das Haftungsrisiko für Qualitätseinbußen der hergestellten Arzneimittel. Im Normalfall sollten Arzneimittel konserviert werden, sofern dies in der Verordnung nicht ausdrücklich ausgeschlossen ist. Überflüssig ist eine Konservierung bei Zubereitungen mit antimikrobiellen Wirkstoffen, mit über 15% Ethanol oder Isopropanol oder über 20% Propylenglykol, bei wasserfreien Zubereitungen oder bei Verarbeitung hinreichend konservierter Grundlagen.

Um das Allergierisiko möglichst gering zu halten, sollte in jeder Rezeptur möglichst nur ein einziges Konservierungsmittel eingesetzt werden, dessen Konzentration der Aufbrauchfrist angepasst ist. Jede Apotheke sollte sich auf wenige Substanzen konzentrieren, die das pH-Spektrum abdecken. Für pH-Werte unter 5,5 sollten vorzugsweise Sorbinsäure oder Benzoesäure bzw. ihre Salze eingesetzt werden. Für pH-Werte zwischen 4 und 8 kommen PHB-Ester in Betracht, die allerdings in die lipophile Phase abwandern. Seltener verwendete Alternativen sind Phenylethanol und Benzylalkohol.

Im Rahmen der Diskussion wurde gefragt, ob die Leitlinienempfehlung zur Konservierung als Normalfall unter Dermatologen allgemein bekannt sei. Prof. Dr. Max Gloor, Karlsruhe, geht von einem hohen Bekanntheitsgrad aus. Apotheker könnten dies als bekannt voraussetzen.

Bei Qualitätsmängeln – Herstellung verweigern

Dr. Holger Reimann, Eschborn, stellte dar, welche Probleme Rezepturen in den Grenzbereichen der Therapiefreiheit aufwerfen. So könnten viele Aspekte der Arzneimittelqualität Gründe liefern, die Herstellung einer Rezeptur abzulehnen, beispielsweise:

  • Ausgangsstoffe, die nicht in der erforderlichen Qualität zu beschaffen sind, wie zuvor von Albert dargestellt,
  • bedenkliche Dosierungen, z. B. Dithranol ab 0,5% bei längerem Verbleiben auf der Haut,
  • bedenkliche Wirkstoffe,
  • Hilfsstoffe, die für die vorgesehene Anwendung ungeeignet sind, z. B. für Schleimhäute,
  • Täuschungen, z. B. bei Deklaration hochwirksamer Inhaltsstoffe in Form homöopathischer Potenzen,
  • Stabilitätsprobleme oder
  • Probleme bei der Herstellung, z. B. bei der Verwendung von 5-Fluorouracil als Warzentherapeutikum, das aber bei der Herstellung als Zytostatikum anzusehen ist und eine entsprechende Sicherheitsausstattung erfordert.

Die Argumentation, welche Wirkstoffe als bedenklich anzusehen sind, stütze sich üblicherweise auf die Aufbereitungsmonographien, die allerdings für die Zulassung von Fertigarzneimitteln erstellt wurden. Eine Liste mit "harten Kandidaten" für bedenkliche Rezepturinhaltsstoffe hat die Arzneimittelkommission Deutscher Apotheker im Jahr 2001 veröffentlicht (siehe DAZ 30/2001).

Das Recht über den nationalen Gesetzen

Doch sind Verordnungen, die über den Rahmen der behördlich zugelassenen Therapien hinausgehen, keineswegs immer abzulehnen. Vielmehr gibt es Abweichungen, die in einem medizinischen vertretbaren Rahmen liegen und sogar nach internationalem Recht von den Patienten verlangt werden können. Denn nach der Deklaration von Helsinki hat jeder Patient, bei dem die zugelassenen Therapien nicht ausreichen, ein Recht auf Zubereitungen, die nicht ausdrücklich geregelt sind.

Dies ist die Grundlage für den off-label-use und den compassionate-use. Off-label-use ist die Anwendung eines anerkannten Arzneimittels für einen anderen als den Zulassungszweck. Dies ist beispielsweise der Einsatz von Crotamiton, das gegen Scabies und Juckreiz zugelassen ist, bei Rosacea.

Compassionate-use, etwa zu übersetzen als "Anwendung aus Mitgefühl", ist die Anwendung eines Stoffes, der nicht oder noch nicht zugelassen ist. Hierzu kann der Arzt im Rahmen eines übergesetzlichen Notstandes sogar verpflichtet sein, doch müssen dabei besondere Sorgfaltspflichten beachtet werden. Hier sollte jeweils die neueste Literatur maßgeblich sein. Nach Einschätzung von Reimann ist mittlerweile ein Trend zu mehr Offenheit zu beobachten, doch bestehe noch kein breiter Konsens mit den amtlichen Stellen.

Standardisierung ist nötig und praktikabel

Prof. Dr. Max Gloor, Karlsruhe, sprach sich mit Nachdruck für standardisierte Rezepturen aus. Hier seien keine Inkompatibilitäten oder Stabilitätsprobleme zu befürchten, die Effizienz sei teilweise nachgewiesen und die Preise seien vertretbar. Er hält einen Anteil von 85 bis 90% standardisierter Rezepturen für angemessen. Außer bei den sehr anspruchsvollen Grundlagenkonzeptionen für Neurodermitiker gäbe es kaum einen Grund, frei komponierte Rezepturen zu verordnen.

Gloor kritisierte die Deklarationen vieler topisch anzuwendender Fertigarzneimittel, die zu wenig über die Eigenschaften der Grundlage aussagten. Es sei unmoralisch, mit etwas zu behandeln, von dem man nicht wisse, was es sei. Darum bräuchten Dermatologen die Rezeptur. Das NRF bilde eine weltweit einmalige Sammlung standardisierter Rezepturen, doch sei es nicht einmal allen dermatologischen Ordinarien bekannt und müsse daher beworben werden. Dabei biete das NRF gerade durch jüngste Ergänzungen sehr nützliche Rezepturen, für die teilweise keine industriellen Alternativen existierten.

Wertvolle Neuigkeiten im NRF

Als wichtige neuere NRF-Rezeptur hob er die lipophile Cremegrundlage NRF 11.104 hervor, die als W/O-Emulsion mit hohem Wassergehalt (ca. 64%) und vergleichsweise geringem Okklusionseffekt eine Besonderheit bildet. Der Glycerinanteil sorge für gute Wasserbindung, und die Konservierung mit Kaliumsorbat sei gut verträglich. Daher eigne sie sich auch als pflegendes Kosmetikum.

Auf dieser Grundlage basiert die hydrophobe Triclosancreme 2% (NRF 11.122). Sie wirke ausgezeichnet gegen Staphylokokken, insbesondere Staphylococcus aureus, das wesentlich für die Infektion der Haut bei Neurodermitis verantwortlich sei. Es gäbe praktisch keine Resistenzen. Die Zubereitung eigne sich daher gut für die Nachbehandlung der Neurodermitis.

Die lipophile Tretinoinsalbe (NRF 11.123) sei gut gegen Lichen ruber und Psoriasis geeignet. Demgegenüber seien die gängigen Tretinoin-Fertigarzneimittel mit ihren trocknenden Grundlagen stets auf die Anwendung bei Akne ausgelegt.

Die Chlorhexidindigluconatcreme auf der Grundlage der Basiscreme DAC sei vielfach geeigneter als topische Antibiotika, da das Antiseptikum praktisch nicht zu Resistenzen führe. Dagegen würde eine Behandlung mit Erythromycin zumeist schon nach zehn Tagen massive Resistenzen induzieren.

Die Farbstofflösungen des NRF seien unverzichtbar, weil andere Substanzen nicht gegen ein so breites Erregerspektrum – einschließlich Pilze – wirken würden. Außerdem hätten sie einen antiinflammatorischen Effekt. Dies sei in der Praxis schon lange bekannt, konnte nun aber mittels Corneometrie und Irritationstests nachgewiesen werden.

Gloor lobte die große Auswahl der verfügbaren Grundlagen mit unterschiedlichem Lipid- und Glyceringehalt. Darunter seien auch genügend hypoallergene Grundlagen, wie beispielsweise die Kühlsalbe DAC, die Basiscreme DAC, die lipophile Cremegrundlage NRF und diverse O/W-Grundlagen des NRF, die mit Kaliumsorbat konserviert werden. Dies sei besonders wichtig für Patienten mit venöser Insuffizienz und Ulcus cruris, bei denen die Sensibilisierungsrate bis zu 70% betrage – im Vergleich zu Raten im Promillebereich beispielsweise bei Akne-Patienten.

Inkompatibilitäten: Rezepturen, die nicht zusammenpassen

Weitere Gründe für den Einsatz standardisierter Rezepturen lieferte Rosemarie Eifler-Bollen, Eschborn, die typische Inkompatibilitäten bei frei zusammengestellten Rezepturen aus dem Apothekenalltag vorstellte. Zu unterscheiden sind manifeste Inkompatibilitäten, die bereits bei der Herstellung erkennbar sind, beispielsweise Fällungen, Verfärbungen oder Brechen einer Emulsion, und larvierte Inkompatibilitäten, die nicht sofort auffallen und daher noch größere Probleme darstellen.

Typische Inkompatibilitäten sind:

  • unzureichende Löslichkeit in der vorgesehenen Grundlage: Dies kann zur Sedimentation und letztlich zum Cacking führen. Dies ist durch Schütteln vor der Anwendung nicht zu beheben. Bei sehr niedrig dosierten Wirkstoffen (z. B. Corticoiden) ist durch Schütteln ohnehin keine hinreichend gleichmäßige Verteilung zu erwarten. Auch das Lösen unter Anwendung von Wärme hilft nicht immer, da die Arzneistoffe später wieder ausfallen können. Es ist daher unbedingt auf geeignete Lösungsmittel zu achten.
  • pH-Werte der Zubereitung außerhalb der Stabilitätsoptima der Substanzen: Als bedeutendes Beispiel ist Erythromycin mit optimaler Stabilität bei pH 8,5 zu nennen. Unter pH 7 wird es schnell zersetzt und damit unwirksam. Wenn eine kombinierte Therapie mit sauren Arzneistoffen (z. B. Salicylsäure) gewünscht ist, müssen daher zwei getrennte Zubereitungen eingesetzt werden, die möglichst zeitversetzt anzuwenden sind.
  • Kation-Anion-Wechselwirkungen: Bei solchen Wechselwirkungen zwischen Arzneistoffen und Emulgatoren des unterschiedlichen Ionentyps fallen bereits bei der Herstellung schwerlösliche Salze aus. Bei solchen Arzneistoffen sollten nicht-ionische Emulgatoren verwendet werden.
  • unterschiedliche Emulsionstypen: Wenn Fertigarzneimittel mit Salbengrundlagen "verdünnt" werden sollen, dürfen nur Grundlagen des gleichen Emulsionstyps verwendet werden, damit die Zubereitungen physikalisch stabil bleiben.
  • grenzflächenaktive Arzneistoffe: Solche Stoffe, wie z. B. Polidocanol 600, können Mischmizellen mit den Emulgatoren der Grundlage bilden, sodass die Grundlagen brechen.

Was bieten die Arzneibücher?

Eine Übersicht über die Vielfalt der offizinellen Salbengrundlagen vermittelte Michaela Tünnermann, Krefeld. Die Orientierung fällt hier schwer, da diese Externa nach sehr verschiedenen Kriterien und Klassifikationssystemen – aus der Perspektive von Medizinern, Patienten oder Pharmazeuten – eingeteilt werden und die Nomenklatur zum Teil widersprüchlich ist, z. B. bei den Bezeichnungen für Salben und Cremes.

Salben können in hydrophobe, wasseraufnehmende und hydrophile Salben unterteilt werden. Bei Cremes und Emulsionen stehen zwischen den hydrophoben W/O-Emulsionen und den hydrophilen O/W-Emulsionen die amphiphilen Zubereitungen. Unter den hydrophilen Cremes ist die wasserhaltige hydrophile Salbe DAB hervorzuheben, die einen 70%igen Wasseranteil hat und noch weiter verdünnt werden kann. Auch bei Gelen sind hydrophobe und hydrophile Zubereitungen zu unterscheiden. Pasten sind lipophile, wasserfreie Zubereitungen mit hohem Anteil fein dispergierter Pulver. Besondere Bedeutung komme derzeit der Hypromellose-Haftpaste zu, da mit dieser Grundlage ein Ersatz für Volon A Haftpaste geschaffen werden könne, die bereits seit längerer Zeit vom Hersteller nicht mehr geliefert werde.

Rechnet sich die Rezeptur?

Wie die Rezepturtätigkeit pharmakoökonomisch zu beurteilen ist, stellte Thomas Müller-Bohn, Süsel, dar. Aus Sicht der Apotheken müssten die Erlöse mit den Kosten verglichen werden. Der Arbeitspreis für eine gängige Salbenzubereitung deckt die Personalkosten für etwa zehn Minuten Arbeit in der Rezeptur. Bei einer Umfrage unter Apotheken in Niedersachsen wurden jedoch durchschnittliche Arbeitszeiten von etwa 24 Minuten pro Herstellungsvorgang ermittelt.

Die Arzneimittelherstellung in der Apotheke könne demnach in der Apotheke allenfalls dann rentabel sein, wenn die Möglichkeiten der Defektur intensiv genutzt würden. Doch habe die Umfrage in Niedersachsen auch gezeigt, dass die meisten Apotheken weniger als 20 Rezepturen pro Woche herstellen. So bieten nur relativ wenige rezepturaktive Apotheken die Voraussetzung für eine rentable Rezeptur. Als weiteres Hindernis erweise sich der geringe Anteil standardisierter Rezepturen, der in der Umfrage nur 13,6% betrug.

Die Sicht der Kostenträger und die Budgetperspektive der Ärzte reduziere sich auf einen simplen Preisvergleich zu Fertigarzneimitteln. Entscheidend sollte aber die Perspektive der Patienten und damit der Gesellschaft insgesamt sein. Hierfür müssten in einer Kosten-Nutzen-Analyse die Kosten für die Infrastruktur und Arbeit in den Apotheken und für die Ausbildung der Pharmazeuten mit dem vielfältigen Nutzen der Rezepturen verglichen werden.

Stellvertretend für diesen Nutzen seien die vorangegangenen Vorträge zu sehen, die die Vorteile individueller Dosierungen und die Lücken im Fertigarzneimittelangebot aufgezeigt hätten. Letztlich wiesen die ökonomischen und die pharmazeutischen Erfordernisse an die Rezeptur in die gleiche Richtung: Die Rezeptur sollte intensiv genutzt werden, wobei möglichst standardisierte Rezepturen einzusetzen sind. Ob die Rezeptur pharmazeutisch und ökonomisch sinnvoll sei, hänge von den Verordnern ab.

Kastentext: Wo sind die Leitlinien der GD zu finden?

Alle Leitlinien der Gesellschaft für Dermopharmazie sind im Internet unter www.gd-online.de zu finden. Die Leitlinie zur dermatologischen Rezeptur wurde in DAZ 14/99, die Hygiene-Leitlinie in DAZ 11/00 veröffentlicht.

Die DDG-Empfehlung und die GD-Leitlinie zur dermatologischen Rezeptur finden Sie auch in dem Buch Gloor, M., Thoma, K. und Fluhr, J., Dermatologische Externatherapie. Unter besonderer Berücksichtigung der Magistralrezeptur, Springer-Verlag, Berlin et al. 2000, ISBN 3-540-67174-9.

Kastentext: Das Wichtigste in Kürze

  • Die Verantwortung für das Qualitätsmanagement der Rezepturherstellung liegt in der Apotheke. Hierbei sind Leitlinien verschiedener Fachgesellschaften hilfreich.
  • Für die zeitgemäße Herstellung von Rezepturen sind In-Prozess-Kontrollen erforderlich.
  • Qualitätsorientierte Therapie erfordert verantwortungsbewusste Kommunikation mit den Verordnern. Rückkopplungen zum Arzt bei problematischen Rezepturen sind unverzichtbar.
  • Apotheken sollten konsequent Ausgangsstoffe nachfragen, die nach zeitgemäßen Monographien geprüft sind.
  • Soweit die Konservierung nicht ausdrücklich vom Verordner ausgeschlossen oder aufgrund der Beschaffenheit der Rezeptur überflüssig ist, sollten Rezepturen konserviert werden. Bei der Auswahl des Konservierungsmittels sind insbesondere der pH-Wert der Zubereitung und die Kompatibilität zu den Wirkstoffen zu beachten.
  • Qualitätsprobleme können vielfältige Gründe geben, die Herstellung einer Rezeptur ablehnen zu müssen. Doch kann das Überschreiten der Zulassungsbedingungen auch juristisch geboten sein, wenn dies verantwortungsbewusst auf der Grundlage neuer Erkenntnisse geschieht.
  • Standardisierte Rezepturen sind gegenüber freien Kompositionen zu bevorzugen, da sie eine höhere Qualität sicherstellen.
  • DAB, DAC und NRF bieten eine Vielzahl praxisorientierter standardisierter Rezepturen. Die vielen Salbengrundlagen erlauben individuelle Therapien. Viele Monographien greifen gezielt Lücken im Fertigarzneimittelangebot auf.
  • Bei frei komponierten Rezepturen ist besonders auf Inkompatibilitäten zu achten.
  • Eine rentable Rezepturherstellung ist nur bei einem hohen Anteil an Defektur denkbar, was wiederum standardisierte Rezepturen voraussetzt.

Im Rahmen ihrer Jahrestagung veranstaltete die Gesellschaft für Dermopharmazie in Hamburg einen Workshop über zeitgemäße Rezepturen. Es ging um Probleme bei der Herstellung, um Aspekte der Qualitätssicherung und der Standardisierung sowie um die ökonomische Bewertung von Rezepturen. Auch vom NRF gab es interessante Neuigkeiten.

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