Bioverfügbarkeit

H. Blume et al.Sind Nifedipin-Retardpräparate austa

In den Mitgliedstaaten der Europäischen Union werden inzwischen neben den Produkten des Originalherstellers unterschiedliche Nifedipin-Generika zur einmal täglichen Anwendung vermarktet. Aus galenischer Sicht stellen diese Darreichungsformen eine echte Herausforderung dar, da die gleichmäßige und reproduzierbare Wirkstofffreisetzung eine wichtige Voraussetzung für den klinischen Erfolg ist. Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer solchen Darreichungsform wird normalerweise durch den Erstanbieter in klinischen Studien umfassend geprüft, wohingegen generische Zulassungen mit Bezugnahme auf eben diese klinischen Studien erfolgen. Voraussetzung hierfür ist jedoch, dass die Produkte vergleichbar sind hinsichtlich ihrer (bio-)pharmazeutischen Eigenschaften Ų und diese Anforderung wird umso bedeutender, je anspruchsvoller die Galenik ist. Bei einigen erst kürzlich zugelassenen Nifedipin-Generika zur einmal täglichen Anwendung aus verschiedenen europäischen Staaten zeigten sich therapeutische Auffälligkeiten, was den Verdacht auf Unterschiede in der Bioverfügbarkeit weckte. Es wurden entsprechende Untersuchungen durchgeführt, deren Ergebnisse wegen der zunehmenden Globalisierung und des Zusammenwachsens des europäischen Marktes auch für Deutschland von Bedeutung sind.

Galenische Weiterentwicklung von Nifedipin

Der Calciumkanalblocker Nifedipin wird seit vielen Jahren erfolgreich in der antihypertensiven und antianginösen Therapie eingesetzt. Im Laufe der Zeit wurden allerdings die verwendeten Darreichungsformen sowie das ursprüngliche Dosierungsschema wesentlichen Veränderungen unterzogen.

Während zunächst vorwiegend schnell freisetzende Formen angewendet wurden, werden diese heute nur noch selten eingesetzt: Systematische Untersuchungen hatten nämlich gezeigt, dass eine zu schnelle Anflutung des Wirkstoffs im Blut kompensatorische Gegenregulationen des Organismus in Form von Herzfrequenzerhöhungen bewirkt. Zudem sind die Spitzen der Nifedipin-Plasmakonzentrationen intra- und interindividuell deutlich variabel, sodass eine optimale Einstellung schwierig ist. Um solche Effekte zu vermeiden, werden heute vornehmlich Darreichungsformen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung eingesetzt.

Retard-Arzneiformen und dose-dumping

Darüber hinaus spielt im Rahmen einer Dauermedikation auch die Einnahme-Zuverlässigkeit der Patienten eine wichtige Rolle. Um hier eine Optimierung zu erreichen, wurden in der letzten Zeit vermehrt Once-a-day-Arzneiformen entwickelt und in die Therapie eingeführt. Durch die mit diesen Präparaten mögliche Reduzierung der Einnahmefrequenz sollte letztlich eine Verbesserung der Compliance resultieren.

Solche Retardarzneimittel unterliegen besonders restriktiven Anforderungen hinsichtlich ihrer (bio-)pharmazeutischen Qualität und deren "Robustheit", um reproduzierbare Arzneistoffkonzentrationen im Blut zu gewährleisten. So wird erwartet, dass mit diesen Produkten konstante therapeutische Effekte erzielt werden können, die sich darüber hinaus möglichst unabhängig von eventuell veränderten Einnahmebedingungen entfalten.

In dieser Hinsicht ist vor allem der Einfluss von gleichzeitig applizierten Mahlzeiten zu beachten. Aus der Literatur sind zahlreiche Beispiele [1 – 3] bekannt, bei denen die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln – und zwar insbesondere von Retardpräparaten – durch eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme erheblich modifiziert wurde. In manchen Fällen kam es zu einem beachtlichen Anstieg der Plasmakonzentrationen und nachfolgend relevanten Veränderungen der klinischen Effekte.

Dieses als "dose-dumping" bezeichnete Phänomen ist in erster Linie auf die Eigenschaften der Arzneiform und nicht so sehr auf die des Arzneistoffs zurückzuführen. Nur so ist zu verstehen, dass manche Präparate einer Wirkstoffgruppe entsprechende Veränderungen zeigen, während diese bei anderen wirkstoffgleichen Medikamenten nicht beobachtet werden.

Zulassungspraxis in der EU

Fertigarzneimittel können in den Mitgliedstaaten der Europäischen Union nur in den Handel gebracht werden, wenn sie von der zuständigen Zulassungsbehörde für die Vermarktung zugelassen worden sind. Voraussetzung hierfür ist, dass die Wirksamkeit und Sicherheit der Produkte in geeigneten klinischen Untersuchungen eindeutig nachgewiesen wurden und die Präparate eine ordnungsgemäße pharmazeutische Qualität aufweisen.

Für Generika wird dabei im Allgemeinen ein vereinfachtes Verfahren, die bezugnehmende Zulassung, angewendet. In diesem Fall wird für die Arzneimittel kein Beleg von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit über eigene klinische Studien verlangt, sondern die Möglichkeit eröffnet, durch einen Bioäquivalenznachweis auf die klinische Dokumentation der Originalanbieters Bezug zu nehmen. Ein solches Vorgehen, das sich weltweit bewährt hat, erscheint auch insofern sinnvoll, als auf diese Weise gleichzeitig die therapeutische Vergleichbarkeit der wirkstoffidentischen Produkte gezeigt wird.

Bioäquivalenznachweis von Retardpräparaten

Bei Retardpräparaten wird in diesem Zusammenhang verlangt [4, 5], dass die biopharmazeutische Äquivalenz nicht nur nach Einmalgabe unter Nüchternbedingungen, sondern auch bei Einnahme nach einer Mahlzeit sowie unter Mehrfachapplikation nachgewiesen worden ist.

Diese in den einschlägigen Richtlinien festgelegten Anforderungen erscheinen gerechtfertigt, da auf diese Weise sichergestellt wird, dass die Produkte auch unter unterschiedlichen Einnahmebedingungen gleiche Therapieeffekte erzielen lassen. Bei einer generischen Substitution von Retardarzneimitteln muss demzufolge darauf geachtet werden, dass die auszutauschenden Präparate sich in ihren biopharmazeutischen Eigenschaften – unter vergleichbaren Applikationsbedingungen – nicht relevant unterscheiden.

In den Mitgliedstaaten der Europäischen Union werden zum Teil unterschiedliche Nifedipin-Darreichungsformen als Once-a-day-Zubereitungen vermarktet. Dies gilt auch für Adalat, das in manchen Ländern (z. B. Bundesrepublik Deutschland) als Manteltablette (Adalat Eins) mit einem schnell freisetzenden Kern und einem retardiert freisetzenden Mantel, in anderen (z. B. Großbritannien) als Push-Pull-Form (Adalat OROS) angeboten wird (OROS = Orales Osmotisches System).

Nifedipin-Generika müssen sich in den einzelnen Ländern auf das jeweils handelsübliche Originalpräparat beziehen, d. h. diesem gegenüber Bioäquivalenz belegen. Umgekehrt ist von behördlicher Seite aus sicherzustellen, dass z. B. im Rahmen der Mutual Recognition Procedure (gegenseitige Anerkennung von Zulassungsentscheidungen) tatsächlich nur solche Generika akzeptiert werden, die dem nationalen Referenzpräparat entsprechen.

Nifedipin-Generika in der Kritik

Zu drei Nifedipin-Retardpräparaten, die sich seit Ende der 90er-Jahre in Großbritannien bzw. Italien als generische Alternativen von Adalat OROS im Handel befinden, wurden Berichte über therapeutische Auffälligkeiten bekannt, die auf abweichende biopharmazeutische Eigenschaften schließen lassen. Insbesondere wurde gemeldet, dass sich diese Produkte hinsichtlich ihres Verhaltens bei Einnahme vor bzw. nach einer Mahlzeit von dem Originalpräparat unterscheiden sollen. Da alle drei Generika erst kurz zuvor durch die nationalen Behörden in Mitgliedstaaten der EU zugelassen worden waren, interessierte die Frage, inwieweit diese Fertigarzneimittel in der Praxis tatsächlich die Anforderungen der Zulassungsrichtlinien erfüllen.

Aufgrund dieser Beanstandungen haben wir die Bioverfügbarkeiten der betreffenden Präparate in getrennten Untersuchungen im Vergleich zu dem jeweiligen handelsüblichen Referenzprodukt (Adalat OROS) überprüft. Die Ergebnisse werden derzeit in internationalen Fachzeitschriften publiziert [6 – 8]. Angesichts der auch auf dem Arzneimittelsektor zunehmenden Globalisierung und des Zusammenwachsens des europäischen Marktes sollen die wesentlichen Befunde im Rahmen dieser Arbeit auch den Fachkreisen in Deutschland zugänglich gemacht werden.

Material und Methoden

Prüfpräparate Es wurden drei generische Nifedipin-Retardpräparate zur einmal täglichen Anwendung jeweils im Vergleich zu Adalat OROS untersucht. Von den Generika stammten zwei aus Italien und eins aus Großbritannien. Sie wurden, genauso wie das jeweilige Originalpräparat, im Ursprungsland über den pharmazeutischen Großhandel bezogen.

  • Adalat OROS 60 mg Tabletten (Ch.-B. 535015L in der Studie mit Coral und 536126E in den Studien mit Nifedicron und Slofedipin), Bayer AG, Leverkusen.
  • CORAL 60 mg Tabletten (Ch.-B: 229), D.R. Drug Research S.r.l., Italien.
  • Nifedicron 60 mg Kapseln (in vitro: Ch.-B. M010612; in vivo: Ch.-B. M0106131), Searle, Italien.
  • Slofedipine XL 60 mg Tabletten (Ch.-B. RN315), Sterwin Medicines, Großbritannien.

Bei den Prüfpräparaten handelt es sich um gänzlich unterschiedliche Arzneiformen. Während das Referenzpräparat auf dem Push-Pull-System beruht, sind die generischen Produkte erodierende Matrixtabletten (Slofedipine XL, CORAL) bzw. eine Kapsel mit Minitabletten (Nifedicron 60).

In-vitro-Freisetzung Da die Freisetzung aus dem osmotisch kontrollierten OROS-System praktisch unabhängig von den experimentellen Bedingungen robust und mit analogen Freisetzungsprofilen erfolgt, wurden die Prüfbedingungen, falls erforderlich, jeweils auf die speziellen Eigenschaften der generischen Zubereitung angepasst.

Die vergleichenden In-vitro-Untersuchungen zu CORAL 60 mg bzw. Nifedicron 60 mg und der zugehörigen Prüfcharge Adalat OROS 60 mg wurden mithilfe der Paddle-Apparatur bei 37 °C und 50 Umdrehungen pro Minute an jeweils 6 Prüflingen in unterschiedlichen Medien (0,1 N HCI, Acetatpuffer pH 4,5, Phosphatpuffer pH 6,8 und Phosphatpuffer pH 8,0, jeweils unter Zusatz von 1% SDS) durchgeführt.

Da für Slofedipine XL 60 mg die Freisetzung in der Paddle Apparatur nur unvollständig war (50% nach 48 h bei 100 rpm), wurde für die vergleichende In-vitro-Charakterisierung dieses Produktes die Freisetzung in dem Biodiss Apparat (Apparatus 3, USP) durchgeführt. Hier erwies sich eine Agitation von 20 dips/min und ein Zusatz von 0,5% SDS als gut geeignet für Slofedipine XL 60 mg, sodass diese Bedingungen dann auch für die entsprechende Prüfcharge Adalat OROS 60 mg herangezogen wurden.

Die quantitative Bestimmung der freigesetzten Nifedipinmengen wurde über HPLC mit UV-Detektion bei 350 nm vorgenommen. Bei allen Untersuchungen und analytischen Arbeiten wurde der Lichtinstabilität von Nifedipin durch Schutz vor Tageslicht Rechnung getragen.

Klinische Prüfungen Die in dieser Veröffentlichung zusammengefassten Ergebnisse wurden in drei klinischen Studien erarbeitet, wobei jeweils zwei Produkte (je ein Generikum im Vergleich zu Adalat OROS) untersucht wurden. In allen Fällen handelte es sich dabei um offene 4-Weg change-over Studien mit randomisierter Zuordnung der Probanden zu den Applikationssequenzen. Die Prüfungen wurden nach dem Vorliegen positiver Ethikvoten unter Beachtung der Vorgaben der relevanten internationaler Richtlinien, vor allem ICH-GCP sowie Deklaration von Helsinki, in den Jahren 1999 und 2000 in der Probandenstation der Firma SocraTec R&D durchgeführt.

In die Studien wurden jeweils 24 gesunde Männer im Alter von 18 bis 40 Jahren unter Beachtung der festgelegten Einschluss- und Ausschlusskriterien einbezogen. Sie erhielten an vier verschiedenen Studientagen jeweils eins der beiden betreffenden Prüfpräparate je einmal nüchtern und einmal nach einer fettreichen Mahlzeit ("Amerikanisches Frühstück"). Die Applikation erfolgte jeweils nach 12-stündiger Hospitalisierung (Nüchternphase) morgens als 60 mg Einzeldosen zusammen mit 240 ml Wasser. Standardisierte Mahlzeiten wurden 4, 7 und 11 Stunden nach der Applikation verabreicht. Über einen Zeitraum von 48 Stunden nach der Applikation wurden insgesamt 17 Blutproben zur Bestimmung der Nifedipin-Konzentrationen im Plasma gewonnen. In dieser Zeit blieben die Probanden hospitalisiert.

Die Analyse der Nifedipin-Konzentrationen im Plasma erfolgte mithilfe einer nach den gültigen Richtlinien validierten selektiven und ausreichend sensitiven LC-MS/MS Methode (interner Standard: Nimodipin) mit einer unteren Bestimmungsgrenze von 0,1 µg/L. Die pharmakokinetischen Zielgrößen wurden modellunabhängig (WinNonlin Software) direkt aus den gemessenen Plasma-Konzentrationen berechnet. Die 90%-Konfidenz-intervalle für AUC und Cmax wurden aus den logarithmisch transformierten Werten ermittelt.

Unterschiede bei der In-vitro-Freisetzung

Die Befunde zur In-vitro-Freisetzung der Prüfpräparate zeigen, dass sich die Fertigarzneimittel erheblich in ihrem Auflösungsverhalten unterscheiden (Abb. 1a und Abb. 1b). Dies betrifft vor allem die pH-Abhängigkeit der Wirkstofffreisetzung.

Während die Präparate Adalat OROS und Nifedicron 8 (Abb. 1a) in allen Medien nahezu deckungsgleiche Dissolutionsprofile ergaben, unterscheiden sich die Freisetzungskurven der beiden anderen Produkte (CORAL und Slofedipine XL) bei den unterschiedlichen pH-Werten zum Teil gravierend:

  • Die Matrixtablette CORAL zeigt bei den pH-Werten 1, 4,5 und 8 eine praktisch lineare Freisetzung über 12 (pH 4,5 und 8) bzw. 24 Stunden (pH 1). Dagegen erfolgt die Auflösung bei pH 6,8 rascher und ist bereits nach 4 bis 8 Stunden weitgehend abgeschlossen (Abb. 1a).
  • Im Fall von Slofedipine XL verlaufen die Freisetzungsprofile bei pH 6,8 und 8 über 24 Stunden linear, wobei innerhalb dieses Zeitraums ca. 80% der Dosis abgegeben werden. Im Gegensatz dazu wurde sowohl bei pH 1 als auch bei pH 4,5 praktisch überhaupt keine Auflösung festgestellt. Die Formulierung verhält sich demnach bei diesen Tests wie eine magensaftresistent überzogene Präparation (Abb. 1b).

Die Untersuchungen zur In-vitro-Freisetzung haben beachtliche Unterschiede in den biopharmazeutischen Eigenschaften der Produkte erkennen lassen. Retardpräparate sollten möglichst ein pH-unabhängiges Dissolutionsverhalten aufweisen, da andernfalls die Wirkstofffreisetzung in den verschiedenen Darmabschnitten infolge der dort herrschenden unterschiedlichen pH-Werte stark differieren kann.

Insofern sind die beiden Fertigarzneimittel CORAL und Slofedipine XL anhand der In-vitro-Freisetzungsprofile ungünstiger zu bewerten. Die beiden pH-unabhängig freisetzenden Präparate Adalat OROS und Nifedicron unterscheiden sich nur in der Geschwindigkeit der Wirkstoffauflösung. Eine Extrapolation dieser Befunde auf die In-vivo-Verhältnisse ist jedoch schwierig, sodass eine abschließende vergleichende Bewertung der biopharmazeutischen Eigenschaften der beiden Fertigarzneimittel aufgrund der Resultate aus In-vitro-Experimenten nicht möglich erscheint.

Bioverfügbarkeit nach Nüchtern-Applikation

Es wurden mittlere Plasmakonzentration-Zeit-Profile nach Applikation der Prüfpräparate auf nüchternen Magen sowie zusammen mit einem fettreichen Frühstück erstellt (Abb. 2 – 5). Die daraus abgeleiteten pharmakokinetischen Zielgrößen zur Bewertung der Bioverfügbarkeit (AUC, Cmax, tlag und tmax) sind in Tabelle 1 aufgelistet.

Zunächst die Ergebnisse der Nüchtern-Applikation: Die in den drei Studien für die Referenzprodukt-Chargen erhaltenen Kurven (Abb. 5) verlaufen weitgehend deckungsgleich und belegen somit die gute Vergleichbarkeit der Prüfbedingungen. Gleichzeitig bestätigen sie die Chargenkonformität dieses Fertigarzneimittels. Dagegen wurden zwischen den einzelnen Generika und der Referenz mehr oder weniger deutliche Abweichungen festgestellt, die sowohl das Ausmaß als auch die Geschwindigkeit der Bioverfügbarkeit betrafen.

Während bei CORAL und Nifedicron die Wirkstoffanflutung bereits unmittelbar nach Nüchtern-Applikation begann, war bei Adalat OROS und Slofedipine XL unter diesen Einnahmebedingungen eine deutliche Verzögerung (Lag-time) der Resorption zu beobachten, sodass bei den meisten Probanden messbare Konzentrationen im Plasma erst nach zwei Stunden auftraten.

Aber auch im weiteren Verlauf der Plasmakonzentration-Zeit-Profile sind zum Teil deutliche Unterschiede zwischen den Präparaten festzustellen. So verlaufen die Kurven nach Applikation der Nifedicron Kapseln in den ersten 20 Stunden deutlich oberhalb des Referenzprofils und anschließend darunter. Umgekehrt liegen die Konzentrationen nach Gabe von Slofedipine XL (von der 2.) bis zur 15. Stunde deutlich niedriger als nach Einnahme des Referenzpräparates. Nur im Fall von CORAL und Adalat OROS verlaufen die Kurven ab der fünften Stunde (bis zur 35. Stunde) weitgehend parallel, allerdings nach Gabe des Generikums auf einem deutlich niedrigeren Niveau.

Aufgrund dieser Ergebnisse kann in keinem Fall von vergleichbaren biopharmazeutischen Eigenschaften ausgegangen werden. Vor allem die beiden Zubereitungen Nifedicron und Slofedipine XL unterscheiden sich erheblich von der Referenzpräparation Adalat OROS. Aber auch die Differenz zwischen CORAL und der Referenz ist so ausgeprägt, dass die Produkte nicht als austauschbar eingestuft werden können.

Bioverfügbarkeit nach Applikation zusammen mit einer Mahlzeit

Nach Applikation zusammen mit einer Mahlzeit ergaben sich folgende Ergebnisse: Die in den drei Studien für die Referenzprodukt-Chargen erhaltenen Kurven liegen auch hier wieder recht nah bei einander (Abb. 5). In allen Fällen wurde die für dieses Produkt typische Verzögerung der Anflutung mit einer Lag-time von ca. zwei Stunden beobachtet, anschließend resultierten aber insgesamt geringfügig höhere Bioverfügbarkeiten als nach Nüchtern-Applikation. Dagegen zeigen alle Generika bei Einnahme nach dem Essen ein im Vergleich zu Adalat OROS deutlich abweichendes Verhalten. Die Unterschiede sind unter diesen Bedingungen noch erheblich stärker ausgeprägt als nach Gabe auf nüchternen Magen.

  • Nach Einnahme der CORAL Tabletten zusammen mit dem Frühstück kam es zu einer signifikant beschleunigten Resorption des Wirkstoffs, wodurch etwa dreifach höhere Cmax-Mittelwerte (64,2 vs. 20,3 µg/L) erreicht wurden (Abb. 2). Die Veränderungen sind noch dramatischer bei Betrachtung der individuellen Ergebnisse: Bei etwa einem Drittel der Probanden wurden Konzentrationsmaxima von mehr als 100 µg/L gemessen, bei einzelnen sogar über 150 µg/L.

    Nach dem Erreichen der Maxima fallen die Konzentrationen rasch wieder ab, sodass die Mittelwertsprofile ab der 15. Stunde sogar unterhalb der Kurven nach Nüchterneinnahme liegen. Auch das Ausmaß der Bioverfügbarkeit ist bei Einnahme nach dem Essen deutlich erhöht, nämlich um 44% bei den AUC0 – 48h-Werten und sogar um 86% bei Betrachtung der Bioverfügbarkeit im vorgesehenen Dosierungsintervall von 24 Stunden (AUC0 – 24h-Werte).

  • Ein ähnliches Bild ergibt sich bei dem Produkt Nifedicron (Abb. 3). Auch hier kam es nach der Mahlzeit zu einer signifikant beschleunigten Freisetzung und Resorption von Nifedipin. In diesem Fall resultierten postprandial mittlere Maximalkonzentrationen von ca. 100 µg/L. Bei etwa einem Drittel der Probanden lagen dabei die Konzentrationsspitzen oberhalb von 150 µg/L, in einzelnen Fällen sogar über 250 µg/L. Das Ausmaß der Bioverfügbarkeit war nach dem Essen ebenfalls erhöht, allerdings nur um 21% bei den AUC0 – 48h-Werten bzw. um 36% beim vorgesehenen Dosierungsintervall (AUC0 –24h-Werte).
  • Am gravierendsten sind die Unterschiede bei Slofedipine XL (Abb. 4). Hier kam es bei Applikation nach der Mahlzeit zu einer dramatischen Verzögerung der Freisetzung und der Resorption des Wirkstoffs. Bei 16 der 24 Probanden konnten über mehr als 15 Stunden nach Einnahme der Tabletten überhaupt keine messbaren Nifedipinkonzentrationen nachgewiesen werden. Beim nächsten Messwert, der in Erwartung eines "normalen" Retardprofils nach 24 Stunden vorgesehen war, wurden bereits die Maximalkonzentrationen beobachtet.
Diese Befunde belegen für Slofedipine XL ein für magensaftresistent überzogene Darreichungsformen durchaus übliches Verhalten: Während der Verweildauer im Magen, die nach Gabe eines fettreichen Frühstückes und anschließender Mahlzeiten im üblichen Tagesrhythmus bis zu 15 und mehr Stunden betragen kann, wird die Freisetzung des Wirkstoffs unterbunden und demzufolge können auch keine messbaren Konzentrationen im Plasma resultieren.

Die Resorption beginnt erst nach dem Verlassen des Magens und der Ablösung des magensaftresistenten Überzugs im Dünndarm. Durch die wiederholte Nahrungsaufnahme im Laufe des Tages wird die vollständige Magenentleerung entsprechend lange verzögert, was die langen Lag-Times erklärt. Die bei Nüchtern-Applikation bzw. bei Applikation nach der Mahlzeit erreichten Cmax-Werte sind in diesem Fall mit 28,6 µg/L bzw. 30,4 µg/L durchaus vergleichbar.

Analoges gilt wohl auch für das Ausmaß der Bioverfügbarkeit. Zwar wurden nach Nüchtern-Applikation jeweils (24- und 48-Stunden-Intervall) ca. 20% höhere AUC-Werte ermittelt, die Bestimmung der Flächen unter den Kurven (AUC) ist allerdings im Fall der Gabe nach der Mahlzeit schwierig, da die Profile hier nur durch vier Messpunkte definiert sind.

Die Untersuchungen der Bioverfügbarkeit nach Applikation zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit haben in allen Fällen gravierende Unterschiede zwischen den Generika und Adalat OROS aufgezeigt. Kein geprüftes Generikum weist unter diesen Applikationsbedingungen eine dem Referenzpräparat vergleichbare Bioverfügbarkeit auf.

Bioverfügbarkeit beim Wechsel der Applikationsbedingungen

Nifedipinpräparate zur einmal täglichen Anwendung wurden unter anderem mit dem Ziel entwickelt, bei einer Dauermedikation möglichst konstante Wirkspiegel zu erreichen. In diesem Zusammenhang ist auch von Bedeutung, dass selbst bei einem Wechsel der Applikationsbedingungen (z. B. von Nüchtern-Applikation zur Gabe nach der Mahlzeit) konsistente klinische Effekte gewährleistet werden. Insofern muss von entsprechenden Retardpräparaten erwartet werden, dass sie in ihrer Bioverfügbarkeit nicht signifikant durch die jeweilige Art der Anwendung beeinflusst werden, das heißt: Cmax und AUC sollten im Rahmen der 80 – 125%-Regel vergleichbar sein.

Bei den Prüfpräparaten zeigt sich eine deutlich unterschiedliche "Robustheit" gegenüber einem Wechsel der Einnahmebedingungen (Abb. 2 – 5):

  • Bei Adalat OROS (Abb. 5) verlaufen die Mittelwertskurven insgesamt relativ ähnlich, wobei die nach der Mahlzeit gemessenen Profile jeweils etwas höher liegen.
  • Bei CORAL wurde dagegen ein deutlicher Einfluss der Mahlzeit auf die Bioverfügbarkeit festgestellt (Abb. 2). Nach dem Essen resultierten signifikant erhöhte Plasmakonzentrationen, die bei einzelnen Individuen bis zu 8,3fach höher lagen als nach Nüchtern-Applikation. Solche biopharmazeutischen Eigenschaften erscheinen im Hinblick auf das angestrebte Ziel einer konstanten medikamentösen Therapie sehr problematisch.
  • Bei Nifedicron zeigt sich ein ähnliches Bild wie bei CORAL (Abb. 3). Auch hier wurde bei Applikation nach dem Essen ein signifikanter Anstieg der Bioverfügbarkeit festgestellt, der bei einzelnen Probanden zu mehr als 6fach erhöhten Spiegeln führen kann. Die biopharmazeutischen Eigenschaften dieses Fertigarzneimittels sind daher ebenfalls problematisch.
  • Bei Slofedipine XL kommt es nach der Mahlzeit zu einer dramatischen Verlängerung der Lag-time (Abb. 4). Diese Veränderung wird vor allem im Hinblick auf eine Dauermedikation als sehr problematisch eingeschätzt, da auf diese Weise stark schwankende Spiegel mit ggf. extrem hohen Konzentrationsspitzen resultieren können.

Insgesamt erfüllt somit keines der hier geprüften generischen Zubereitungen die Erwartungen einer ausreichenden Robustheit gegenüber einem Wechsel der Applikationsbedingungen.

Bioäquivalenzbeurteilung

Im Rahmen der Untersuchungen wurden verschiedene Bioverfügbarkeitsvergleiche vorgenommen. Diese betrafen zunächst einmal die Vergleiche der Generika mit dem Referenzpräparat Adalat OROS. Außerdem wurden für jedes Fertigarzneimittel die Ergebnisse bei Applikation vor dem Essen (nüchtern) mit den Ergebnissen bei Applikation nach der Mahlzeit auf Bioäquivalenz geprüft.

Grundlage für die Entscheidung für oder gegen Bioäquivalenz bilden dabei traditionell die für die Zielgrößen AUC0 – 48h und Cmax berechneten 90%-Konfidenzintervalle dar, die in Tabelle 2 und 3 gelistet sind. Zusätzlich sind die Werte für die Zielgröße AUC0 – 24h angegeben, da diese das vorgesehene Dosierungsintervall beschreiben.

Vergleich Generikum vs. Adalat OROS

  • CORAL: Alle für die Zielgrößen AUC und Cmax berechneten 90%-Konfidenzintervalle überschreiten die Bioäquivalenz-Akzeptanzgrenzen von 80 und 125%, sodass weder nach der Nüchtern-Applikation noch bei der Applikation zusammen mit einer Mahlzeit eine positive Bioäquivalenzentscheidung resultiert (Tab. 2).

  • Nifedicron: Für dieses Präparat ergab sich nach Nüchtern-Applikation Äquivalenz bezüglich des über 48-Stunden bestimmten Ausmaßes der Bioverfügbarkeit (AUC0 – 48h). Dagegen überschreiten die 90%-Vertrauensbereiche bei allen anderen Vergleichen die Bioäquivalenz-Akzeptanzgrenzen von 80 und 125%. Die bezüglich der Zielgrößen AUC0 – 24h und Cmax festgestellten Unterschiede sind sowohl nach Nüchternapplikation als auch bei Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit so ausgeprägt, dass in diesen Fällen sogar Bioinäquivalenz der Präparate nachgewiesen wurde (90%-Konfidenzintervalle liegen komplett außerhalb der Akzeptanzlimits; Tab. 2).

  • Slofedipine XL: Sowohl nach Nüchtern-Applikation als auch bei Applikation zusammen mit einer Mahlzeit konnte für dieses Präparat bei keiner der untersuchten Zielgrößen Bioäquivalenz zu Adalat OROS nachgewiesen werden. Infolge der ausgeprägten Lag-time bei Applikation nach dem Essen ergab sich für die AUC0 – 24h-Werte sogar Bioinäquivalenz (Tab. 2).
Vergleich Nüchternapplikation mit Gabe nach dem Essen

  • Adalat OROS: Für dieses Präparat liegen aus allen drei Studien Vergleiche nüchtern vs. Mahlzeit vor. Dabei wurden im Wesentlichen analoge Ergebnisse erhalten. In allen Fällen lagen die Plasmakonzentrationen nach Applikation zusammen mit der Mahlzeit etwas höher als nach Nüchtern-Applikation. Dies führt dazu, dass ein positiver Bioäquivalenzbeleg für die meisten Zielgrößen (Ausnahme: AUC0 – 48h-Werte in der Nifedicron-Studie) knapp verfehlt wird. Unabhängig davon werden die Unterschiede als klinisch nicht relevant eingestuft (Tab. 3).

  • CORAL: Für keine der untersuchten Zielgrößen konnte Bioäquivalenz nachgewiesen werden. Im Fall der AUC0 –24h- und Cmax-Werte waren die Unterschiede sogar so groß, dass auf Bioinäquivalenz geschlossen werden kann (Tab. 3).

  • Nifedicron: Auch bei diesem Präparat konnte für keine der untersuchten Zielgrößen Bioäquivalenz gezeigt werden, für Cmax wurde sogar Bioinäquivalenz nachgewiesen (Tab. 3).

  • Slofedipine XL: Zwar konnte auch in diesem Fall Bioäquivalenz weder für AUC0 – 48h noch für Cmax nachgewiesen werden, die Unterschiede waren aber bezüglich dieser Parameter relativ gering ausgeprägt. Die entscheidende Veränderung betrifft in diesem Fall die signifikante Verzögerung der Resorption, die in den AUC0 – 24h-Werten ihren Niederschlag findet. Für diese Zielgröße wurde dementsprechend Bioinäquivalenz nachgewiesen.
Schlussfolgerungen Aus diesen Befunden ergeben sich im Hinblick auf die therapeutische Anwendung der hier untersuchten Fertigarzneimittel folgende Schlussfolgerungen:

  • Da für die generischen Arzneimittel Bioäquivalenz zum Erstanmelderpräparat nicht belegt werden konnte, muss bei einer Substitution mit Umstellungsproblemen gerechnet werden. Ein einfaches "Weitertherapieren" ohne konsequente Anpassung des Dosierungsschemas ist aufgrund der dargestellten Erkenntnisse zur Bioverfügbarkeit der Präparate nicht zu verantworten.
  • Die generischen Produkte weisen signifikante Unterschiede in ihrer Bioverfügbarkeit auf, je nachdem ob sie vor oder nach der Mahlzeit eingenommen werden. Die dabei möglichen Abweichungen sind so ausgeprägt, dass mit therapeutisch relevanten Unterschieden gerechnet werden muss. Vor diesem Hintergrund können konstante Behandlungseffekte nur erwartet werden, wenn dafür gesorgt wird, dass die Präparate stets unter gleichen Einnahmebedingungen angewendet werden.

Insgesamt muss die Frage gestellt werden, wie angesichts dieser Ergebnisse die Arzneimittelsicherheit bei einer gegenseitigen Anerkennung von Zulassungsentscheidungen innerhalb der Europäischen Union gewährleistet werden soll.

Man kann die deutsche Zulassungsbehörde in ihrer Intention, die Unterlagen, die Grundlage für die Zulassungsentscheidung waren, in jedem Einzelfall nochmals einer kritischen Überprüfung zu unterziehen, nur nachhaltig unterstützen.

Zusammenfassende Bewertung

Die hier zusammengefassten Studien wurden mit der Intention durchgeführt, den durch Berichte über klinische Auffälligkeiten begründeten Verdacht auf signifikante Qualitätsunterschiede in den biopharmazeutischen Eigenschaften zwischen diversen Nifedipin-Retardzubereitungen zur einmal täglichen Applikation, die in Mitgliedstaaten der Europäischen Union zugelassen sind, zu überprüfen. Voraussetzung für die Zulassung von entsprechender Fertigarzneimitteln ist nach den einschlägigen europäischen Richtlinien der Beleg der Bioäquivalenz sowohl bei Einmalgabe (und Mehrfachgabe) unter Nüchternbedingungen als auch nach Applikation zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit [4].

Diesen Vorgaben folgend wurde die Bioäquivalenz der genannten generischen Fertigarzneimittel im Vergleich zu dem jeweiligen Referenzpräparat (Erstanmelderprodukt aus dem betreffenden Land) unter Berücksichtigung der von den Richtlinien vorgesehenen Applikationsbedingungen (nüchtern bzw. nach der Mahlzeit) überprüft. Auf eine zusätzliche Untersuchung im steady state wurde angesichts der eindeutigen Ergebnisse nach Einmalapplikation verzichtet:

  • Für keines der Generika (Slofedipine® XL, Nifedicron® und CORAL®) konnte Bioäquivalenz zu Adalat® OROS gezeigt werden. Dies gilt sowohl für die Untersuchungen nach Nüchtern-Applikation, als auch im besonderen für die Prüfungen bei Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit.
  • In einzelnen Fällen, z. B. bei Nifedicron® und Slofedipine® XL nach Applikation zusammen mit einer Mahlzeit, muss aufgrund der Befunde für die Zielgrößen Cmax bzw. AUC0 – 24h sogar auf Bioinäquivalenz geschlossen werden.
  • Alle generischen Arzneimittel zeigten signifikant unterschiedliche Bioverfügbarkeiten nach Nüchtern-Applikation bzw. nach Applikation zusammen mit einer Mahlzeit. Diese Abweichungen sind bei ei

  • Kommentar: Bioverfügbarkeit und Aut idem

    Die Publikation der Arbeitsgruppe Blume zur Austauschbarkeit von Nifedipin-Retardpräpaten wirft eine Reihe von Fragen auf:

  • Wie ist es möglich, dass trotz der Einführung einheitlicher Zulassungsforderungen für alle Mitgliedstaaten der EU noch immer derartige Unterschiede in der Bioverfügbarkeit wirkstoffgleicher Präparate existieren?
  • Welche Konsequenzen sind hieraus für Importpräparate sowie für Produkte, die über das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung von Zulassungsentscheidungen (sog. Mutual Recognition Procedure) auf den deutschen Markt kommen, zu ziehen?
  • Welche klinische Bedeutung kommt den beschriebenen Befunden zu?
  • Und was bedeuten diese für die Aut-idem-Abgabe?

    Trotz der verstärkten Europäisierung des Arzneimittelmarktes gibt es offensichtlich noch immer erhebliche Unterschiede in der Zulassungspraxis, und eine einheitliche Umsetzung der grundsätzlich für ganz Europa verpflichtenden Zulassungsrichtlinien ist zumindest derzeit noch nicht vorhanden.

    Das bedeutet, dass solange die Bioäquivalenz der in Europa zugelassenen wirkstoffgleichen Präparate zum deutschen Vergleichsprodukt nicht nachgewiesen wurde, die Abgabe von Importpräparaten sowie von über die Mutual Recognition Procedure zugelassenen Generika problematisch ist und gefährlich sein kann. Dies ist den für die Arzneimittelsicherheit verantwortlichen Behörden nachdrücklich klarzumachen.

    Trotz der verstärkten Europäisierung des Arzneimittelmarktes gibt es offensichtlich noch immer erhebliche Unterschiede in der Zulassungspraxis, und eine einheitliche Umsetzung der grundsätzlich für ganz Europa verpflichtenden Zulassungsrichtlinien ist zumindest derzeit noch nicht vorhanden.

    Das bedeutet, dass solange die Bioäquivalenz der in Europa zugelassenen wirkstoffgleichen Präparate zum deutschen Vergleichsprodukt nicht nachgewiesen wurde, die Abgabe von Importpräparaten sowie von über die Mutual Recognition Procedure zugelassenen Generika problematisch ist und gefährlich sein kann. Dies ist den für die Arzneimittelsicherheit verantwortlichen Behörden nachdrücklich klarzumachen.

    Dies gilt quasi exemplarisch für die untersuchten Nifedipin-Retardzubereitungen. Wenn, wie in der Veröffentlichung von H. Blume et al. gezeigt, solche erheblichen Unterschiede in den wesentlichen pharmakokinetischen Parametern bei den verschiedenen Präparaten vorhanden sind und wenn insbesondere nach Nahrungsaufnahme bei einem Präparat wesentlich höhere Plasmaspiegel als bei Nüchternapplikation gemessen wurden sowie bei einem anderen Präparat bei 16 von den 24 Probanden über mehr als 15 Stunden nach Einnahme der Tabletten überhaupt keine messbaren Nifedipinkonzentrationen nachgewiesen werden konnten, dann ist das von erheblicher klinischer Relevanz. Eine Substitution von Präparat A durch Präparat B würde unstrittig zu einer erheblichen Gefährdung der betroffenen Patienten führen. Besteht doch heute kein Zweifel mehr daran, dass bei Nifedipin-Präparaten der galenischen Form eine zentrale Bedeutung zukommt, d. h., dass Erfolg bzw. Misserfolg der Behandlung maßgeblich hiervon abhängen.

    Für die Aut-idem-Situation bedeutet dies, dass, wie von der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft gefordert, der Apothekerschaft so rasch wie möglich die erforderlichen Daten zur Bioäquivalenz zur Verfügung gestellt werden müssen. Sofern diese nicht vorhanden sein sollten, darf im Interesse der Patienten mit Ausnahme von Präparaten mit unproblematischen Arzneistoffen und schneller Wirkungstofffreisetzung keine Substitution erfolgen. Es erscheint mir notwendig, dies in aller Deutlichkeit sämtlichen an der Aut-idem-Regelung Beteiligten ins Bewusstsein zu rufen.

    Prof. Dr. Dr. Ernst Mutschler

    Danksagung:

    Dr. Meinolf Wonnemann (SocraTec R&D) danken wir für seine Unterstützung bei der graphischen Aufarbeitung der Ergebnisse und Oliver Boix und Ludger Haveresch (M.A.R.C.O. Institute for Biomedical Statistics in Pharmaceutical Research Dr. Wargenau) für die biometrische Unterstützung bei der Ausarbeitung der Publikation.

    Literatur

    [1] Karim A, Burns T, Wearly L, Streicher J, Palmer M.: Food-induced changes in theophylline absorption from controlled-release formulations. Part I. Substantial increased and decreased absorption with Uniphyl tablets and Theo-Dur Sprinkle. Clin Pharmacol Ther 1985; 38: 77 – 83. [2]Waldman SA, Morganroth J: Effect of food an the bioequivalence of different verapamil sustained-release formulations. Clin Pharmacol 1995; 35: 163 – 169. [3]Blume HH, Schug BS, Potthast H.: Influence of food an the bioavailability of controlied/modified release products, in: Kuhlmann J, Weihrauch TR (eds.): Clinical Pharmacology 12, Food-Drug Interactions. Zuckschwerdt Verlag, München/Bern/Wien/New York 1996: 25 – 32. [4] Note for Guidance an modified release oral and transdermal dosage forms: Section II (Pharmacokinetic and clinical evaluation), Committee for Proprietary Medicinal Products, The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, 2000. [5] FDA Guidance for Industry BA and BE Studies for Orally Administered Drug Products – General Considerations, October 2000. [6] Schug BS, Brendel E, Wolf D, Wonnemann M, Wargenau M, Blume HH: Formulation dependent food effects demonstrated for nifedipine modified-release preparations marketed in the European Union. Eur Pharm Sci (in press), 2002. [7] Schug BS, Brendel E, Wonnemann M, Wolf D, Wargenau M, Dingler A, Blume HH: Dosage form related food interaction observed in a marketed once-daily nifedipine formulation after a high-fat American breakfast. Eur Clin Pharmacol (in press), 2002. [8] Schug BS, Brendel E, Chantraine E, Wolf D, Martin W, Schall R, Blume HH: The effect of food an the pharmacokinetics of nifedipine in two slow release formulations: pronounced lag-time after a high-fat breakfast. Br Clin Pharmacol (in press), 2002.

    Anschrift für die Verfasser: Prof. Dr. Henning Blume, SocraTec R&D GmbH, Feldbergstraße 59, 61440 Oberursel

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