Biochemie: Intrazelluläre Signaltransduktion

Inositolphosphate IP3 und IP4

Inositolphosphate sind Phosphorsäureester des Hexahydroxycyclohexans myo-Inositol; circa 30 verschiedene Isomere sind bisher in Zellen nachgewiesen worden. Das bekannte Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP3) ist Bestandteil vieler Signaltransduktionskaskaden; es steuert über seine Bindung an IP3-Rezeptoren die intrazelluläre Calciumkonzentration.

Ein weiteres Signalmolekül stellt Inositol-3,4,5,6-tetrakisphosphat (IP4) dar, das an der Regulation von Chloridkanälen beteiligt ist und bei der Behandlung der Zystischen Fibrose eine Rolle spielen könnte. Durch gezielte Synthese lipophiler Prodrugs ist es Schultz gelungen, in Zellen die Konzentration ausgewählter Inositolphosphate zu erhöhen und die physiologische Funktion der extrem kurzlebigen Botenstoffe zu untersuchen. Die Veresterung mit Buttersäure und das Einführen von Acetoxymethylestern (AM) führten zu 1,2-O-Bt2-IP4/AM.

In Zellkulturen konnte mit dieser Substanz gezeigt werden, dass das IP4 das Schließen des Chloridkanals veranlasst. IP4-Antagonisten könnten somit bei der Zystischen Fibrose die verminderte Funktion der Chloridkanäle in Epithelzellen verbessern.

Phospholipase A2

Ein weiteres Projekt von Schultz ist, die Aktivität von Phospholipasen intrazellulär nachzuweisen. Synthetische Inositolphospholipide werden mit Farbstoffen wie Nilrot und NBD-Grün markiert und intrazellulär mit der FRET-Technologie (Fluorescence Resonance Energy Transfer) nachgewiesen. Eine Spaltung der synthetischen Moleküle durch die Phospholipase A2 (PLA2) führt zu einer räumlichen Trennung der Farbstoffe und zu einem Verlust des FRET-Signals. In vitro konnte auf diese Art die PLA2-Aktivität gemessen werden. Somit könnten die Substanzen Entzündungsprozesse anzeigen, die durch die PLA2 eingeleitet werden.