Berichte

Klinische Onkologie: Highlights der aktuellen Krebsforschung

Etwa 26000 Krebsspezialisten aus der ganzen Welt haben vom 12. bis 15. Mai in San Francisco am 37. jährlichen Treffen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) teilgenommen, um über die neuesten Fortschritte in der Krebsforschung zu diskutieren. Noch nie wurde bisher bei vergleichbaren Symposien eine solch große Zahl an Teilnehmern erreicht. Fast 3500 Abstracts aus allen Gebieten der klinischen Onkologie wurden vorgestellt bzw. als Abstract publiziert.

Richard Klausner, der Direktor des National Cancer Institute (NCI), hieß die Kongressteilnehmer zur "Post-genomic World" willkommen und versicherte, dass die Entschlüsselung des genetischen Codes für die Biologie und die Medizin einen ähnlichen Fortschritt bedeuten werde, wie es das Periodensystem für die Chemie war. Diese Entdeckung werde alle Bereiche der Medizin verändern, keinen jedoch so schnell wie die Onkologie.

Beim diesjährigen Treffen standen nicht nur wichtige Fortschritte in der Krebsbehandlung, insbesondere durch molekulare Therapien, sondern auch neue Erkenntnisse über die Lebensqualität im Mittelpunkt. "Letztere zeigen, wie wichtig es auch ist, das Symptommanagement in die onkologische Behandlung zu integrieren," summierte der diesjährige ASCO-Präsident Lawrence H. Einhorn in seiner Eröffnungsrede.

Erste Tests des Signaltransduktaseinhibitors STI-571 bei soliden Tumoren

Die Hemmung der Signaltransduktion ist einer der neuen Wege in der Onkologie, der große Hoffnungen begründet. Viele Hemmstoffe der Signaltransduktion wurden im Sinne der Biokombinatorik entwickelt, sie gelangten jedoch anfangs nicht zur klinischen Anwendung. Zwei Studien, die in der diesjährigen Plenarsitzung diskutiert wurden, zeigten eine bemerkenswerte Ansprechrate eines neuen Signaltransduktaseinhibitors bei soliden Tumoren. Beide Studien hatten die Wirkung von STI-571 auf fortgeschrittene gastrointestinale Stromatumoren (GIST) untersucht.

Seit 1998 ist bereits bekannt, dass diese Sarkome einen transmembranären Rezeptor mit dem Namen KIT (CD117) exprimieren, ein Produkt des Protoonkogens c-kit. KIT ist der Rezeptor für ein Zytokin, das als Stammzellfaktor (SCF) bezeichnet wird. Während jedoch die Aktivität der Protein-Tyrosinkinase-Funktion in normalen Zellen abhängig ist von der Bindung des SCF an den Rezeptor, ist die Enzymaktivität in GIST-Zellen durch eine Mutation im c-kit-Gen kontinuierlich gesteigert. Diese neu erworbene Funktionsverstärkung der KIT-Kinase-Aktivität scheint sich in einer Wachstumsunterstützung und einem Überlebenssignal für die GIST-Zellen zu äußern, die im Wesentlichen der Pathogenese der Erkrankung zugrunde liegen. Aus diesen Erkenntnissen entstand die Hypothese, dass ein Inhibitor der KIT-Tyrosinkinase diesem Prozess entgegen wirken könne.

In der ersten Studie [1] zeigte der orale Signaltransduktaseinhibitor STI-571 bei 89% der Patienten mit unresektierbaren oder metastasierten GIST eine klinische Verbesserung: Bei 68 von 139 Patienten, von denen im Vorfeld weniger als 1% auf vorhergehende Chemotherapien angesprochen hatten, war ein partielles Ansprechen und bei weiteren 54 Patienten ein Stillstand der Krankheit zu verzeichnen. Damit zeigte sich erstmals ein enormer Nutzen von STI-571 bei einem soliden Tumor.

In der zweiten Studie mit STI-571 [2], einer Phase-I-Studie, in der es auch um die Dosisfindung ging, zeigten vier von 20 Patienten eine partielle Response und acht eine Krankheitsstabilisierung. Fünf Patienten brachen die Therapie ab, davon einer aus Gründen, die nichts mit der Therapie zu tun hatten, und die anderen vier wegen einer Krankheitsprogression. Für die Auswertung der übrigen Patienten war es noch zu früh. An Nebenwirkungen von STI-571 kann es besonders in der Anfangsphase der Behandlung zu Ödemen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöen und Blutungen kommen.

Sicher müssen vor zu frühen Hoffnungen die Langzeitergebnisse abgewartet werden. Auch Kombinationstherapien sollten geprüft werden, da die meisten Krebsarten auf mehreren genetischen Effekten gleichzeitig beruhen. Aber sicher stellen die Ergebnisse dieser beiden Studien einen außergewöhnlichen Erfolg des neuen Konzepts einer zielgerichteten molekularen Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren bei soliden Tumoren dar. Dies ist ein weiterer Hinweis darauf, dass der Paradigmenwechsel in der Onkologie weg von der zytotoxischen hin zur direkten Therapie der molekularen Pathogenese des Tumors in vollem Gange ist.

STI-571 bei CML in den USA zugelassen

Wenige Tage vor der diesjährigen ASCO-Konferenz wurde STI-571 (= Imatinib) als Glivec® in den USA zugelassen (s. DAZ 27, S. 39). Imatinib hemmt außer der durch c-kit hervorgerufenen Enzymaktivierung auch die (Non-Rezeptor-) Tyrosinkinase BCR-ABL, die krankheitsauslösend für die Chronisch myeloische Leukämie (CML) ist. Diese entsteht durch einen DNA-Austausch nach einem illegitimen Crossover der Chromosomen 9 und 22 – ein Ereignis, das zur Bildung des Philadelphia-Chromosoms führt, das von Nowell et al. in Philadelphia entdeckt wurde.

Es konnte gezeigt werden, dass Imatinib die Informationsübermittlung von der Zellmembran in den Zellkern der Leukämiezellen unterbricht und dadurch den programmierten Zelltod (Apoptose) auslöst. Klinisch zeigt sich dies in der überraschenden Wirksamkeit von Imatinib als Monotherapie in der Behandlung von fortgeschrittenen Phasen einer CML: in der Blastenkrise, der akzelerierten Phase und bei Interferon-refraktären Patienten.

EGF-Rezeptoren-Familie

Beim diesjährigen ASCO Meeting gab es auch zwei so genannte "Integrated Symposia", die aus einer Zusammenarbeit von ASCO mit anderen onkologischen Organisationen hervorgegangen waren.

"Targeting the EGF Receptor: A Clinical Reality" lautete das Thema des ersten integrierten Symposiums. Im Mittelpunkt standen zwei Tyrosinkinaseinhibitoren (OSI-774 und ZD 1839) und ein monoklonaler Antikörper (IMC-C225), die eine deutliche Aktivität gegen Entitäten aufweisen, bei denen der Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR oder HER1) exprimiert ist (Tab.1).

OSI-774

Zwei Studien fokussierten die Therapie von Patienten mit positivem EGFR-Status mit OSI-774 [3, 4]. OSI-774 ist ein potenter und selektiver Hemmstoff der EGFR-Tyrosinkinase und wird oral appliziert. In der Phase-I-Studie von Rowinski [3] ging es hauptsächlich um die Dosisfindung. Es ergab sich eine maximal tolerierbare Dosis von 150 mg/Tag. Hauptnebenwirkung dabei waren akneähnliche Hautausschläge. Bei höheren Dosierungen kam es häufig zu intolerablen Diarrhöen.

In der anderen, einer Phase-II-Studie [4], wurde mit OSI-774 in der Behandlung von fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen von Kopf und Nacken (SCCHN) eine Ansprechrate von 5,6% erreicht. Dr. Senzer, Präsentant dieser Studie, wies bei dieser nicht sehr überzeugenden Ansprechrate auf die Überlebenszeiten als einen besseren Parameter zur Beurteilung dieser palliativen Therapie hin. Beim Vergleich der Überlebensraten der OSI-774 Behandlung in dieser Studie mit anderen Chemotherapie-Regimen ergaben sich ähnliche Überlebenszeiten mit dem Vorteil einer geringeren Toxizität der neuen Therapie.

In der anschließenden Diskussion wurde deutlich unterstrichen, dass diese Studien mit OSI-774 als Monotherapie den Nachweis erbracht hätten, dass das Konzept der Tyrosinkinasehemmung durch die EGFR-Blockade wirksam ist. In weiteren Studien solle ein weiteres Spektrum von Tumorerkrankungen untersucht werden, und besonders auch der eventuelle Vorteil von Kombinationstherapien mit Chemo- oder Radiotherapie überprüft werden.

ZD 1839

ZD 1839 ist ein potenter und selektiver Inhibitor der EGFR-Tyrosinkinase und entfaltet eine signifikante Antitumorwirksamkeit bei einer Reihe von soliden Tumoren, die den EGFR exprimieren, wie z.B. bei nicht kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Plattenepithelkarzinomen an Kopf und Nacken, Kolorektalen Karzinomen und hormonrefraktäre Prostatakarzinomen. Eine ganze Reihe von Studien hierzu wurden während des Kongresses vorgestellt.

In der letzten Studie des ersten Integrierten Symposiums wurden die Ergebnisse einer In-vitro-Studie vorgestellt, in der die Wirkung von ZD 1839 auf HER2-überexprimierte Brustkrebszellen untersucht worden war [5]. EGFR- und HER2-Tyrosinkinase sind in einer ganzen Reihe von Brustkrebszellen überexprimiert und bedeuten eine schlechte Prognose für die Patientin. HER2 benötigt zu seiner Aktivierung einen Co-Rezeptor. Um zu überprüfen, ob es sich bei diesem Co-Rezeptor um EGFR (HER1) handelt, wurde der Effekt von EGFR-spezifischen Tyrosinkinaseinhibitoren auf eine Reihe von menschlichen Brustzellgeweben überprüft, die HER2 überexprimierten.

Tatsächlich verhinderte ZD 1839 in den meisten Zelltypen die Phosphorylierung und damit die Aktivierung von HER2 und entfaltete eine noch stärkere Hemmung des Tumorwachstums als Herceptin. In höheren Konzentrationen war ZD 1839 sogar effektiv bei herceptinresistentem Brustzellgewebe. Diesen In-vitro-Untersuchungen zufolge sollte die Kombination von ZD 1839 mit Herceptin bei Patientinnen untersucht werden, die den HER2-Rezeptor überexprimieren.

IMC-C225 (Cetuximab)

Eine Phase-II-Studie [6] beschäftigte sich mit dem Einsatz von IMC-C225 (Cetuximab), einem chimären monoklonalen Antikörper in der Behandlung von therapierefraktären Kolonkarzinomen. C225 bindet selektiv an die externe EGFR-Domäne und verhindert dadurch die Aktivierung der Signaltransduktion durch die ligandeninduzierte Rezeptordimerisierung.

Patienten mit Darmkrebs und positivem EGFR-Status, die unter den Chemotherapeutika Irinotecan und 5-Fluorouracil progredient waren, wurden mit der gleichen Dosis Irinotecan, die sie schon vorher bekommen hatten, und zusätzlich mit IMC-C225 weiterbehandelt. Die Anfangsdosis von IMC-C225 betrug 400 mg/m2, dem folgten jeweils 250 mg/m2 wöchentlich. Von 121 Patienten war bei 27 (23%) unter dieser Kombinationstherapie eine Verkleinerung der Tumoren um mehr als 50% zu verzeichnen.

Die für Irinotecan typischen Nebenwirkungen traten durch die Kombination mit C225 nicht verstärkt auf. An Nebenwirkungen, die man dem C225 zuschreibt, traten allergische Reaktionen auf, die allerdings nur in seltenen Fällen gravierend waren und mit Standardtherapeutika gut zu behandeln waren. Darüber hinaus kam es zu einem akneähnlichen Hautausschlag (53% Grade 1 bis 2, 8% Grad 3). Alle Patienten dieser Studie hatten Tumoren, die EGF-Rezeptoren aufwiesen. Das ist bei ca. 72% der Patienten mit Kolonkrebs der Fall, eine viel größere Zahl, als man erwartet hatte (s. Tab. 1). Damit kann potenziell eine große Zahl Patienten von dieser Therapie profitieren.

Angiogenesehemmer enttäuschend

Krebstherapien mit dem Ziel, Tumorwachstum durch Hemmung der Gefäßbildung im und zum Tumor zu bekämpfen, haben es nicht geschafft, den dramatischen Erfolg zu erreichen, der ihnen von einigen Forschern und in Sensationsschlagzeilen der Presse vorausgesagt worden war. Bereits vor Beginn der eigentlichen ASCO-Jahrestagung hatte ein ungewöhnliches Meeting zwischen Forschern und Sponsoren stattgefunden, in dem man die Misserfolge, aber auch weitere Herausforderungen zusammengetragen hatte.

William Li, Präsident der Angiogenese Foundation, zog ein Resümee: Seit 1988 seien mehr als 8000 Patienten mit vielen verschiedenen Tumorentitäten weltweit mit Angiogenese-Hemmstoffen behandelt worden. Mehr als 200 biotechnologische Unternehmen und jede größere Pharmafirma sei in irgendeine Antiangiogenese-Forschung involviert. Bis jetzt hat aber erst eine sehr geringe Zahl an Krebspatienten eine deutliche Besserung gezeigt; bei den meisten konnten entweder nur geringe oder gar keine Effekte nachgewiesen werden. In einigen Fällen hat sich der Zustand der Patienten auch verschlechtert.

In den vergangenen Monaten wurden die Studien über fünf Verbindungen, die in früheren Studien vielversprechend ausgesehen hatten, abgebrochen, weil sie überhaupt keinen Benefit gezeigt hatten. Trotzdem waren sich bei diesem Meeting noch 15 leitende Experten einig, dass Angiogenesehemmer deutliche Erfolge erzielen könnten, wenn sie mit Standardchemotherapie, COX-2-Inhibitoren oder anderen experimentellen Verbindungen kombiniert würden. Die Forschung solle sich außerdem darauf konzentrieren, Patienten schon ganz früh mit solchen Kombinationen zu behandeln, um das Tumorwachstum hinauszuzögern.

Antivaskuläre Aktivität von Endostatin

Wie zu erwarten, gab es dann während des ASCO doch einige Präsentationen zu diesem Thema. Es handelte sich überwiegend um Phase-I-Studien, und auch ohne dass es vom Kommentator hätte gesagt werden müssen, wurde deutlich, dass diese Therapieoption auch nach über zehn Jahren den Kinderschuhen noch nicht entwachsen ist.

In einer der präsentierten Studien [7] wurde Endostatin täglich als 20-minütige Infusion in Dosierungen von 15 bis 300 mg/m2 appliziert wurde. Obwohl bei zwei von 22 Patienten eine minimale Antitumoraktivität erkennbar war und Biopsien der Tumoren aller Patienten vor und nach der Behandlung einen Trend zu gesteigertem Zelltod sowohl bei Tumorzellen als auch bei Endothelzellen in der Nähe von Blutgefäßen zeigten, wuchsen die Krebsgeschwüre bei allen Patienten weiter.

"Obwohl alle Patienten dieser Studie letztlich eine Krankheitsprogression erfuhren, wurde Endostatin gut vertragen und hatte ein gutes pharmakokinetisches Profil", resümierte der Erstautor und Repräsentant der Studie, Roy Herbst vom Anderson Cancer Center in Texas. Da es nicht Ziel einer Phase-I-Studie ist, eine antineoplastische Wirkung zu zeigen, konnte er leichten Optimismus ausstrahlen und denkt dabei an höhere Dosen von Endostatin und/oder Kombinationen mit Chemotherapie. Die Studie soll mit einer Dosierung von 600 mg/m2 weitergeführt werden.

Symptommanagement als wichtige Komponente der Krebstherapie

Bereits während der Eröffnungsveranstaltung wies Präsident Einhorn eindringlich darauf hin, wie wichtig für die Behandlung von onkologischen Patienten/innen auch ihre Betreuung im Sinne eines optimalen Symptommanagements sei. Bei einem Rückblick auf die letzten Jahre der American Society of Clinical Oncology gab er auch zu, dass hier gerade im amerikanischen Raum ein Entwicklungsprozess vollzogen werden musste. Mit einer ganzen Reihe von professionell geplanten Studien ist man sehr bemüht, hier Standards zu evaluieren. Stichworte für diese neue Sichtweise einer "Komplett-Behandlung" sind nicht nur Schmerz, Fatigue, Anorexia, Mucositis u.a. krebsbedingte "handfeste" Symptome, sondern auch der psychosoziale Support, der die Einbeziehung der gesamten familiären Situation des Patienten in die Therapiegespräche zum Ziel hat.

Dronabinol bei krebsbedingter Anorexie wenig effektiv

60 bis 80 Prozent der Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und auch schon 25 bis 40% der Patienten im frühen Krankheitsstadium leiden unter Appetitlosigkeit und verlieren teilweise deutlich an Gewicht.

In einer in San Francisco vorgestellten Phase-III-Studie [8] sollte herausgefunden werden, ob Dronabinol, das bei AIDS Patienten als appetitanregendes Mittel eingesetzt wird, für Krebspatienten ebenfalls geeignet ist. 469 Patienten wurden in drei Gruppen eingeteilt und erhielten entweder nur Dronabinol (D) oder nur Megestrolacetat (MA), das traditionelle appetitanregende Medikament bei krebsbedingter Anorexie, oder beide Medikamente.

Die Ergebnisse sprachen eindeutig für MA: 73% (versus 47% unter D) hatten einen deutlich gesteigerten Appetit, und 13% (versus 3% unter D) nahmen an Gewicht zu. Die Verbesserung von Appetit und Gewichtszunahme in der Gruppe, die beide Medikamente bekommen hatten, war nicht besser als in der MA-Gruppe.

An Nebenwirkung trat bei Männern Impotenz unter MA häufiger auf als unter D. Aus anderen Studien weiß man, dass D zu einer Verminderung der Konzentrationsfähigkeit führen kann, was aber in dieser Studie gar nicht der Fall war.

Depression und Fatigue: Kann man beides zusammen behandeln?

Epidemiologische Untersuchungen und Befragungen von Krebspatienten ließen bei der bisherigen Datenlage vermuten, dass Depressionen und eine gesteigerte Fatigue in direktem Zusammenhang miteinander stehen. Auch Tiermodelle, in denen niedrige Serotoninspiegel nachgewiesen wurden, schienen diesen Zusammenhang zu bestätigen.

Der Neurotransmitter Serotonin ist u.a. mitverantwortlich für den Stimmungswechsel, und Depressionen sind gekennzeichnet durch verminderte Serotoninspiegel im Gehirn. Paroxetin (Seroxat®, Tagonis®) blockiert die Wiederaufnahme von Serotonin aus dem synaptischen Spalt ins Axoplasma, was bei krankhaft erniedrigten Serotoninspiegeln zu einer Normalisierung der Spiegel im Gehirn und damit zu einer Stimmungsaufhellung führt.

Ob man nun durch Behandlung der Depression gleichzeitig das Fatigue-Syndrom bei Krebspatienten effektiv mitbehandeln kann, sollte eine Studie [9] mit 738 Patienten zeigen, die nach zwei von vier geplanten Chemotherapiezyklen unter Fatigue litten. Sie wurden mit entweder 20 mg Paroxetin-HCl oder Plazebo behandelt. Wie zu erwarten war, führte Paroxetin zu einer signifikanten Reduzierung der Depressionen während der Chemotherapie (p < 0,01), hatte aber keinen signifikanten Effekt auf die Fatigue. Demnach scheint die Modulation des Serotoninspiegels kein primärer Mechanismus der Fatigue bei onkologischen Patienten zu sein. "Diese Studie zeigt, dass wir erfolgreich Depressionen von Krebspatienten behandeln können, aber eine effektive therapeutische Intervention gegen Fatigue bleibt weiterhin eine offene Frage", resümierte G. Morrow, Rochester, zu seiner eigenen Studie.

Neue Behandlungsoption bei Mucositis

Schon bei normal dosierten chemotherapeutischen Regimen kommt es oft bei den Patienten zu Schleimhautschäden und Mucositiden, die mit verschiedenen Mundspüllösungen gelindert werden. Zu besonders schlimmen und lang anhaltenden Mucositiden kommt es nach Hochdosistherapien und/oder -bestrahlungen, denen sich dann eine Stammzell- oder Knochenmarktransplantation anschließt. Ursachen sind Entzündungen der Mucosamembran, die zu offenen Wunden und Ulcera im Mund führen. Die Patienten können dann oft eine Woche oder länger nach der Behandlung nicht essen oder trinken, müssen intravenös ernährt werden und benötigen eine adäquate Schmerztherapie.

T. Spielberger et al. untersuchten jetzt in einer randomisierten Phase-II-Studie [10] die Wirkung eines rekombinanten menschlichen Keratinozyten-Wachstumsfaktors (KGF), der das Wachstum von Mucosazellen im Gastrointestinaltrakt stimuliert, auf die geschädigte Mundschleimhaut von Krebspatienten.

Die Patienten erhielten jeweils entweder KGF 60 mg/kg/Tag drei Tage vor der Therapie oder drei Tage nach der Therapie oder beides, jeweils gegen Plazebo. Alle diese Patienten wurden einer Bestrahlung und einer Stammzelltransplantation unterzogen. Es wurde bei allen Patienten, die KGF in den verschiedenen Gruppen erhalten hatten, eine deutliche Reduktion von Schweregrad und Dauer der oralen Mucositiden beobachtet, bei der pre/post-Gruppe von 7,7 auf vier Tage, bei der Gruppe, die nur vorher KGF bekommen hatte, auf fünf Tage. Signifikant weniger Schmerzmittel mussten gegeben werden, und der Verbrauch von intravenösen Ernährungsinfusionen reduzierte sich ebenfalls. Die Patienten selbst berichteten weniger häufig von Schmerzen im Mund- und Rachenbereich.

Neoadjuvante Chemotherapie bei Blasenkrebs

Eine weitere als besonders bedeutsam eingestufte Studie [11] beschäftigte sich mit der Behandlung des lokal fortgeschrittenen Blasenkarzinoms. 317 Patienten wurden in dieser Phase-III-Studie entweder direkt einer Zystektomie unterzogen oder vorher neoadjuvant mit drei Zyklen MVAC behandelt (Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin, Cisplatin). Überlebenszeit war der primäre Endpunkt.

Die Patienten mit der neoadjuvanten Chemotherapie und anschließender Operation erreichten ein medianes Überleben von 6,2 Jahren im Gegensatz zu 3,6 Jahren bei den Patienten, die nur operiert worden waren. Außerdem konnte festgestellt werden, dass offensichtlich auch eine Chemotherapie allein bei einigen Patienten mit Blasenkrebs ausreichen könnte, denn bei 38% der Patienten war in der entfernten Blase histologisch kein Anzeichen mehr auf Krebszellen.

An moderaten bis schweren Nebenwirkungen von MVAC kam es zu Alopezie, Mucositis und gastrointestinalen und hämatologischen Nebenwirkungen. Die neoadjuvante Chemotherapie hatte keinen Einfluss auf die Inzidenz von Komplikationen in der nachfolgenden Operation.

"Obwohl die Ergebnisse einer einzigen klinischen Studie wahrscheinlich nicht den Standard einer Behandlung ändern werden, sollten die signifikanten Ergebnisse dieser Studie dazu führen, dass man den einzelnen Patienten zumindest darüber aufklärt, dass die präoperative Chemotherapie sein Überleben verlängern kann", resümierte der Studienleiter Ronald Natale, Los Angeles. Außerdem müsse man sich die Frage, ob man letztlich eine Zystektomie verhindern könne, erneut stellen.

Im Anschluss an die Vorstellung dieser Studie wurde heftige Kritik geäußert. Es gebe bereits eine ganze Reihe weiterer Studien bezüglich der Frage des Nutzens einer neoadjuvanten Chemotherapie bei Blasenkrebs, die größtenteils keinen Vorteil für die neoadjuvante Therapie hätten zeigen können. Die vorgestellte SWOG Intergroup Studie stelle nur 10% dieser gesamten Untersuchungen dar. Außerdem werde bei Non-Respondern Zeit verschwendet, wenn nicht sofort operiert werde. Die Anzahl der hier durchgeführten drei Therapiezyklen sei auch völlig wahllos festgelegt worden und müsse durch weitere Untersuchungen noch bestätigt oder modifiziert werden. Als chemotherapeutische Alternativen müssten darüber hinaus auch das durch G-CSF gestützte dosisdichte zweiwöchige MVAC-Schema und das GC-Schema (Gemcitabin, Cisplatin) in Erwägung gezogen werden.

Neoadjuvante Chemotherapie bei Ösophaguskarzinom

Patienten mit Ösophaguskarzinom haben eine schlechte Prognose, auch wenn sie sich einer chirurgischen Resektion mit kurativem Therapieziel unterziehen. In einer Phase-III-Studie [12] mit 802 Patienten bei Ösophaguskrebs haben britische Wissenschaftler des UK Medical Research Council zeigen können, dass Patienten, die zwei Zyklen Chemotherapie bekamen, bevor sie operiert wurden, eine längere Überlebenszeit hatten als diejenigen, die direkt operiert worden waren. Das Zwei-Jahres-Überleben in der neoadjuvanten Gruppe betrug 43% versus 34%. Die Chemotherapie beinhaltete zwei 4-Tage-Zyklen mit täglich 80 mg/m2 Cisplatin und 1 g/m2 5-FU für vier Tage. Die Primärtumoren schrumpften und waren dadurch besser operabel. Anders als in früheren Versuchen mit längerer neoadjuvanter Chemotherapie, die keine Erfolge hatten aufweisen können, scheint diese Studie deutlich für die kurze neoadjuvante CT zu sprechen.

Bestimmung des HER2-Status

Wie ein roter Faden zog sich durch den gesamten Kongresses die neue Idee des molekularen Targetings. In fünf bis zehn Jahren werde man nicht mehr davon sprechen, ob ein Patient Lungen-, Kolon- oder Brustkrebs habe, sondern davon, ob er z.B. EGFR- oder HER2-positiv oder -negativ sei.

Damit wurde dem HER2-Status eine ähnliche Bedeutung wie dem EGFR-Status beigemessen. Immer wichtiger werden dann natürlich auch die diagnostischen Methoden, mit denen der jeweilige Rezeptorstatus nachgewiesen wird, da sie eine Bedeutung sowohl auf die jeweilige Akutbehandlung als auch auf die prädiktive Beurteilung des Therapieansprechens einer späteren palliativen Therapie haben.

Zur Bestimmung des HER2-Status stehen momentan zwei Tests zur Verfügung, die Immunhistochemische (IHC) Methode und die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisation (FISH). Eine Analyse [13] hatte retrospektiv den mit beiden Methoden bestimmten HER2- Status von zwei Patientenkollektiven zusammengestellt. Die Patientinnen hatten Herceptin entweder als erste nicht-hormonelle Therapie oder erst im Anschluss an eine oder zwei Chemotherapieregime bekommen.

Der Vergleich der jeweiligen Ansprechraten deutet eindeutig darauf hin, dass die FISH-Methode besser geeignet ist, um die Indikation einer Herceptintherapie zu bestimmen, besonders, wenn es sich um eine Erstlinientherapie handelt.

Neoadjuvante Chemotherapie beim Rektumkarzinom

In einer weiteren Studie [14] wurde die präoperative, neoadjuvante Chemoradiotherapie des Rektumkarzinoms mit der postoperativen, adjuvanten (jeweils mit 5-FU/Calciumfolinat) verglichen. Studienendpunkte waren Ansprechrate, sphinktererhaltende Operation (SSS) und krankheitsfreies Überleben. Folgende Daten ergaben sich jeweils für die prä- bzw. postoperative Gruppe ein Jahr nach der Randomisierung:

  • SSS und keine Krankheitsereignisse: 44 vs. 34%.
  • Keine SSS und keine Krankheitssymptome: 39 vs. 44%.
  • Überleben mit Krankheitssymptomen: 6 vs. 16%.
  • Tod: 10 vs. 6%.
  • Krankheitsfreies Überleben nach 1 Jahr: 83 vs. 78%.

Die Komplikationen nach der Operation waren vergleichbar. Schwerwiegende Nebenwirkungen, insbesondere Diarrhöen, waren in der präoperativen Guppe höher.

Diese Ergebnisse zeigen für die präoperative Gruppe einen deutlich höheren Anteil an Patienten, die sphinktererhaltend operiert werden konnten und nach einem Jahr keine Krankheitssymptome hatten. Allerdings muss das in Relation gesetzt werden zu schwereren Nebenwirkungen und einem leichten Anstieg an frühem Versterben.

Irinotecan und Oxaliplatin in der First-line-Therapie des kolorektalen Karzinoms

Sowohl Irinotecan als auch Oxaliplatin werden seit einiger Zeit zusammen mit 5-FU und Calciumfolinat beim fortgeschrittenen, kolorektalen Karzinom meist nach Progression unter 5-FU/Calciumfolinat eingesetzt. An schwerwiegenden Nebenwirkungen kommt es unter Irinotecan häufig zu starken Diarrhöen und unter Oxaliplatin zu Neurotoxizitäten. Mit verschiedenen Dosierungen/Schemata und dem Einsatz in der First-line-Therapie beschäftigten sich einige Studien.

In der Phase-III-Studie von Tournigand et al. [15] mit 226 Patienten wurden nicht chemotherapeutisch vorbehandelte Patienten entweder direkt mit einer Kombination aus Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Calciumfolinat (FOLFOX) oder aus Irinotecan, 5-Fluorouracil und Calciumfolinat (FOLFIRI) behandelt. Nach eintretender Progression fand jeweils ein Crossover statt.

Unter beiden Regimen kam es zu sehr hohen Ansprechraten (FOLFOX: 53%, FOLFIRI: 56%) und einem verlängerten progressionsfreien Überleben bei akzeptablen Toxizitäten, die nicht gravierender als die bei der jeweiligen Zweitlinientherapie waren. Insgesamt konnten sekundär mehr als 20% der Patienten einer R0-Resektion ihrer Lebermetastasen zugeführt werden. Bevor jedoch etablierte Therapiestrategien geändert werden, sollten die Daten einer endgültigen Publikation in einem reviewed Journal abgewartet werden.

Morton et al. [16] hatten ursprünglich eine sechsarmige Studie initiiert, in der verschiedene Regime von Irinotecan bzw. Oxaliplatin mit 5-FU/Calciumfolinat (LV) oder 5-FU/Calciumfolinat allein gegeneinander getestet werden sollten. Drei Arme sind aus verschiedenen Gründen bereits geschlossen worden, darunter einer der Irinotecan-Kombinationsarme (Irinotecan 275 mg/m2, Tag 1, LV 20 mg/m2 und 5-FU 400 mg/m2, Tage 2–5) und einer der Oxaliplatin-Kombinationsarme (Oxaliplatin 130 mg/m",Tag 1, LV 20 mg/m2, 5-FU 320 mg/m2, Tage 1–5) wegen ausgeprägter Toxizitäten.

Ungeachtet früherer Ergebnisse erwiesen sich demnach die o.g. Schemata als ausgesprochen toxisch und sollten nicht Standard für die klinische Praxis sein. Ergebnisse aus den drei anderen noch laufenden Armen sind mit Aufmerksamkeit zu erwarten. Mit einer deutlich niedrigeren Oxaliplatindosierung (Büchele-Schema mit 50 mg/m2 plus 5-FU/Calciumfolinat) wurden die Patienten in einer Vergleichsstudie [17] mit dem Standard-Mayoprotokoll verglichen.

Unter dem Oxaliplatin-Kombinationsregime wurden die Ansprechraten mehr als verdoppelt (47,8% vs. 21,8%) bei – abgesehen von der Neurotoxizität – nicht mehr Nebenwirkungen. Das wöchentliche Therapieprotokoll scheint außerdem ein besseres Nebenwirkungsprofil als zwei- oder dreiwöchige Regime zu haben.

Quellen [1] Evaluation of the Safety and Efficacy of an Oral Molecularly-Targeted Therapy, STI571, in Patients (Pts) with Unresectable or Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors (GISTS) Expressing C-KIT (CD117). C. D. Blanke, M. von Mehren, H. Joensuu, P. J. Roberts, B. Eisenberg, M. Heinrich, B. Druker, D. Tuveson, S. Dimitrijevic, S. L Silberman, G. D. Demetri; Oregon Health Sciences University, Portland, OR; Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA; Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland; University of Turku, Turku, Finnland; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Novartis Oncology, Basel, Switzerland. Proceed. ASCO 2001, abstr. 1. [2] STI 571, an Active Drug in Metastatic Gastro Intestinal Stromal Tumors (GIST), an EORTC Phase I Study. A. T. Van Oosterom, I. Judson, J. Verweij, E. Di Paola, M. van Glabbeke, S. Dimitrijevic, O. Nielsen; UZ Gasthuisberg KULeuven, Leuven, Belgium; EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group, Brussels, Belgium. Proceed. 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Leonard Saltz, Mark Rubin, Howard Hochster, N Simon Tchekmeydian, Harlan Waksal, Michael Needle, Albert LoBuglio, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Florida Cancer Specialists, Fort Meyers, Fl; New York Memorial Sloan kettering Cancer Center, New York, NY; Pacific Shores Medical Group, Long Beach, CT; ImClone Systems Inc., Somerville, NJ; University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL. Proceed. ASCO 2001, abstr. 7. [7] Phase I Clinical Trial of Recombinant Human Endostatin (rHE) in Patients (Pts) with Solid Tumors: Pharmacokinetic (PK) Safety an Efficacy Analysis Using Surrogate Endpoints of Tissue and Radiologic Response. Roy S. Herbst, Hai T. Tran, Nizar A. Mullani, Chusilp Charnsangavej, Timothy L. Madden, Kenneth R. Hess, Darren Davis, David J. McConkey, Cheryl Hunt Baker, Michael O'Reilly, Lee M. Ellis, Edmund Kim, Corazon Bucana, Anh T. Lee, Jennifer S. Roach, Karen A. Terry, Diane M. Gravel, Joanne E. Dourado, James M. Pluda, Isaiah J. 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