Arzneimittel und Therapie

Neues Thrombolytikum: Tenecteplase wird eingeführt

Boehringer Ingelheim führt sein neues Einfach-Bolus-Thrombolytikum Tenecteplase (Metalyse, TNK-t-PA) zur Therapie des akuten Herzinfarkts in den Ländern Deutschland, Österreich, Holland, Dänemark, Schweden und Finnland ein. Die Europäische Kommission hat die Zulassung für Metalyse in der EU am 23. Februar 2001 erteilt.

Tenecteplase wurde in Zusammenarbeit mit dem amerikanischen Unternehmen Genentech, Inc. entwickelt. Genentech hatte das Medikament nach Vorliegen der FDA-Zulassung bereits Mitte des Jahres 2000 unter dem Handelsnamen TNKaseTM in den USA eingeführt. Da Tenecteplase das erste Thrombolytikum ist, das innerhalb von etwa zehn Sekunden als Einfach-Bolus verabreicht werden kann, ermöglicht es eine rasche und zuverlässige Behandlung des akuten Herzinfarkts. Koronare Herzerkrankungen sind die häufigste Todesursache in den Industrieländern; etwa ein Fünftel aller Todesfälle sind auf diese Erkrankungen zurückzuführen. Die meisten davon entfallen auf den akuten Myokardinfarkt.

Gleichwertig mit Alteplase

Tenecteplase ist bisher das einzige Thrombolytikum, das sich bezüglich seiner Wirksamkeit in einer großen Studie im direkten Vergleich als gleichwertig mit Alteplase (Actilyse) erwiesen hat. Alteplase galt im vergangenen Jahrzehnt als Referenzstandard der thrombolytischen Therapie des akuten Herzinfarkts. Mehr als eine Million Patienten wurden weltweit seit der Einführung von Alteplase mit diesem Präparat behandelt.

Das neue Thrombolytikum Tenecteplase, das mit einem Bioengineering-Verfahren hergestellt wird, zeichnet sich durch eine vereinfachte Anwendung und höhere Sicherheit bei gleicher Wirksamkeit wie Alteplase aus. Weiter ist Tenecteplase mit der üblichen Begleittherapie bei Herzinfarkt kompatibel.

Verbesserung natürlicher Prinzipien durch Gentechnologie

Alteplase und Tenecteplase sind Plasminogen-Aktivatoren, die Plasminogen in Plasmin umwandeln. Plasmin wiederum baut Fibrin in lösliche Spaltprodukte ab. Fibrin ist ein wesentlicher Bestandteil von Blutgerinnseln. Bei der Gerinnung entsteht ein engmaschiges Netz aus Fibrin, welches das Gerinnsel zusammenhält. Plasmin entsteht aus seiner Vorstufe Plasminogen durch Spaltung mittels eines Plasminogen-Aktivators und führt zur Auflösung solcher Blutgerinnsel. Der Gewebe-Plasminogen-Aktivator t-PA kommt physiologisch nur in minimalen Konzentrationen im Blut vor. Wo immer sich ein Thrombus entwickelt, stimuliert die Fibrinbildung auch die Freisetzung von t-PA und führt zur Thrombolyse. Das hierbei freigesetzte t-PA reicht jedoch bei größeren Blutgerinnseln nicht mehr zur raschen Auflösung aus. Daher versuchte man, den natürlichen Prozess zu verstärken. Der erste Schritt in diese Richtung war die Entwicklung von Alteplase durch Anwendung rekombinanter DNA-Techniken.

Die Ergebnisse der GUSTO-1-Studie im Jahr 1993 zeigten die überlegene Wirksamkeit von Alteplase im Vergleich zu Streptokinase hinsichtlich einer weiteren Senkung der Sterblichkeit. Die angiographische Substudie zu GUSTO1 belegte auch das Paradigma "Zeit rettet Herzgewebe", d.h., je früher die Revaskularisierung der Infarktarterie erfolgt, desto besser ist das klinische Ergebnis.

Weitere Verbesserungen

In einem neuen Ansatz forschten Genentech, Inc. und Boehringer Ingelheim nach weiteren Verbesserungen der Thrombolytika. Dabei entstanden t-PA-Varianten, die folgende Vorteile aufweisen:

  • längere Halbwertszeit und höhere Resistenz gegen den Plasminogen-Aktivator-Inhibitor PAI-1, was zu einem langsameren Abbau führt und eine Anwendung als Einfach-Bolus-Verabreichung erlaubt;
  • höhere Fibrin-Spezifität zur potenziellen Senkung des Blutungsrisikos;
  • verbesserte fibrinolytische Wirkung gegenüber natürlichem t-PA, was die Reduzierung der systemischen Dosis ermöglicht, und dies bei
  • gleichwertiger klinischer Wirksamkeit und teilweise höherer Sicherheit (weniger Blutungen) als bei t-PA.

Damit konnte die Art der Anwendung verbessert werden. Das Medikament ist nun auch besser geeignet für eine frühe Injektion auf der Intensivstation oder sogar im Rettungswagen, sodass sich der zeitliche Abstand zwischen Herzinfarkt und Behandlungsbeginn sehr zum Vorteil des Patienten weiter verkürzt, denn: "Zeit rettet Herzgewebe".

Tenecteplase bietet Vorteile

Tenecteplase bietet alle diese Vorteile. Die klinische Studie ASSENT-2, in die im Jahr 1999 rund 17000 Patienten aufgenommen wurden, belegte, dass die Mortalitätsrate sowie das Risiko von intrakraniellen Blutungen und Schlaganfall bei Tenecteplase und Alteplase nahezu identisch sind. Die Mortalitätsrate betrug in dieser Studie 6,2Prozent; dies war die niedrigste, jemals in einer großen Studie zur Thrombolyse bei akutem Herzinfarkt festgestellte Rate, die auch die niedrigen Mortalitätsraten der GUSTO-1-Studie für Alteplase nochmals bestätigte. Professor Frans van de Werf, Studienleiter von ASSENT-2, betonte, dass die Inzidenz nichtzerebraler Blutungen bei den mit Tenecteplase behandelten Patienten signifikant unter der Inzidenz bei den mit Alteplase behandelten Vergleichspatienten lag. Die bedeutendsten klinischen Nebenwirkungen in klinischen Studien mit Tenecteplase waren intrakranielle Blutungen und Schlaganfälle, die in ähnlicher Häufigkeit auch bei anderen Thrombolytika beobachtet werden.

Aktuelle klinische Studien

Tenecteplase wird als Basistherapie in vier derzeit noch laufenden klinischen Studien eingesetzt, in die insgesamt etwa 9000 Patienten aufgenommen werden sollen. In diesen Studien soll eine optimierte Therapiestrategie bei akutem Herzinfarkt untersucht werden. Die größte dieser Studien trägt den Namen ASSENT-3 und ist eine Multicenter-Studie mit 6000 Patienten, bei der die Sicherheit und Wirksamkeit dreier verschiedener Therapiestrategien mit Tenecteplase und einer gleichzeitigen antithrombotischen Therapie (einschließlich Enoxaparin, einem niedermolekularen Heparin und dem Fibrinogenrezeptorantagonisten Abciximab) untersucht wird. In einer Parallelstudie, ASSENT-3 Plus, sollen 1000 Herzinfarkt-Patienten bereits prähospital mit Tenecteplase behandelt werden.

Das neue Einfach-Bolus-Thrombolytikum Tenecteplase (Metalyse) wird jetzt von Boehringer Ingelheim eingeführt. Tenecteplase wirkt wie Alteplase (Actilyse). Das neue Thrombolytikum zeichnet sich durch eine vereinfachte Anwendung und höhere Sicherheit bei gleicher Wirksamkeit wie Alteplase aus.

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