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DPhG: Von pflanzlichen Arzneistoffen bis zu neuen Antibiotika

Auf Einladung der DPhG, Regionalgruppe Westfalen Lippe, berichtete Prof. Dr. Lutz Heide, Tübingen, am 25. Januar in Münster über Aspekte der Bio- und Gentechnologie in der Pharmazeutischen Forschung. Er ging auf die industrielle Darstellung von Cumarin-Antibiotika wie Novobiocin, Cumamycin oder Chlorobiocin und auf die biotechnologische Herstellung von Shikonin ein.

Biosynthese von Shikonin

Shikonin ist in Japan wegen seiner antiinflamatorischen, antibakteriellen und wundheilungsfördernden Wirkung als Arzneistoff in Salben sehr beliebt. Shikonin setzt sich aus einem Naphthochinon-Grundgerüst und einer Isoprenyl-Seitenkette zusammen. Die einzelnen Bausteine gehen in Pflanzen aus zwei verschiedenen Synthesewegen hervor.

Durch Überexpression einzelner Schlüsselenzyme sollte es möglich sein, die Ausbeute in pflanzlichen Zellen zu steigern. Untersuchungen an der industriell genutzten Art Rhizospermum erythrorhizon ergaben, dass die Isoprenbausteine des Shikonins nicht, wie erwartet, in den Plastiden der Zelle und so über den Rohmer-Weg gebildet werden, sondern aus dem zytosolischen Mevalonatweg resultieren.

Gentechnischer Eingriff

Ein Schlüsselenzym diese Weges ist die HMG-CoA-Reduktase (Geranyltransferase). Versuche, an ihrer Stelle eine ähnlich arbeitende Prenyltransferase, die in E. coli für die Ubichinonsynthese essenziell ist, in den Pflanzenzellen überzuexprimieren, schlugen zunächst fehl. Erst der Einbau eines Hybridproteins, das zusätzlich eine Signalsequenz und ein Retentionssignal (HDEL) für das Endoplasmatische Retikulum trug, führte zur vermehrten Produktion der Isoprenseitenkette.

Die Überexpression eines zweiten bakteriellen Gens (UbiC) unterstützte dann zusätzlich die vermehrte Bildung von 4-Hydroxybenzoesäure und so die Bildung des Naphthochinon-Grundgerüstes. Diese Beispiele zeigen sehr schön, wie durch die genaue Untersuchung eines Biosyntheseweges in Pflanzen und die gentechnische Verbesserung der Enzymleistung die industrielle Herstellung des Shikonins in Pflanzenzellen möglich geworden ist.

Resistenzgene als Targets für Antibiotika

Professor Heide präsentierte auch Forschungsergebnisse zur Gewinnung von Cumarin-Antibiotika – sie ähneln dem Shikonin hinsichtlich der Isoprenyl-Seitenkette und unterscheiden sich von ihm durch das Cumarin-Grundgerüst – aus Streptomyces-Arten. Aus ersten Analysen ging hervor, dass die antibiotische Wirkung auf einer Hemmung der Topoisomerasen II und IV beruht. Bei der Untersuchung des Biosyntheseweges und der Beschreibung der einzelnen Enzyme wurden zwei Resistenzgene näher charakterisiert, die die Streptomyces- Arten vor dem Antibiotikum schützen. Diese stellen prinzipielle Targets zur weiteren Wirkstoffoptimierung dar.

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