Berichte

Krebstherapie: Paradigmenwechsel in der Onkologie

Vom 7. bis 10. November 2000 fand in Amsterdam das elfte Symposium über neue Ansätze in der Krebstherapie statt, das gemeinsam vom amerikanischen National Cancer Institute (NCI), der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) und der American Association for Cancer Research (AACR) veranstaltet wird. Die Tagung, die jährlich abwechselnd in den USA und Europa stattfindet, wurde von etwa 1800 Wissenschaftlern aus aller Welt besucht. In 64 Vorträgen und über 500 Postern wurden neue Arzneistoffe und Therapiekonzepte vorgestellt. Es zeigte sich, dass bei den neuen Therapiestrategien das Konzept der maximal tolerierbaren Dosis (MTD) als effektivste Dosis für antineoplastisch wirksame Substanzen endlich verlassen wird und nun eine maximal effektive Dosis für die neuen Substanzen, wahrscheinlich aber auch für die klassischen Zytostatika definiert werden muss. Einige Beispiele für neue Therapieansätze sollen im Folgenden vorgestellt werden.

Antiangiogenese: Endostatin kein Wundermittel

Angiogenese ist notwendig für Tumorwachstum und Metastasierung. Nach der Entdeckung des Endostatins wurde die antiangiogenetische Therapie als "resistenzfreie Krebstherapie" angepriesen [1]. 1998 wurde der Nobelpreisträger James Watson in der New York Times mit der Aussage zitiert, in zwei Jahren sei der Krebs durch Endostatin besiegt. Diese Euphorie hat sich als übertrieben herausgestellt, allerdings wurden durch die Forschungen auf diesem Gebiet Überlegungen zur klassischen Chemotherapie angestellt, die das Ende des Konzepts der maximalen Therapieintensität bedeuten.

Niedrigdosierte Chemotherapie

R.Kerbel, University of Toronto, führte aus, dass auch niedrigdosierte Chemotherapie möglicherweise hauptsächlich antiangiogenetische Therapie ist. Drei Editorials in renommierten Zeitschriften haben in letzter Zeit die Bedeutung von niedrigdosierter Chemotherapie betont und markieren einen Paradigmenwechsel in der Chemotherapie [2-4]: Es stellt sich nun heraus, dass der Stellenwert der Hochdosis-Chemotherapie vor allem bei soliden Tumoren in den letzten zehn Jahren deutlich überschätzt worden ist. Dabei ist auch zu bedenken, dass Hochdosistherapie mit starken Nebenwirkungen verbunden ist und lebensbedrohliche Komplikationen, z. B. durch Infektionen, sehr häufig sind.

Kombinationsherapie

Niedrigdosierte Chemotherapie in Kombination mit antiangiogenetischen Substanzen ist ein vielversprechendes Konzept, weil

  • die antiangiogenetische Therapie auf die Endothelzellen wirkt und gegenüber erworbenen und anderen Resistenzmechanismen der Tumorzellen weniger anfällig ist,
  • die meisten Chemotherapeutika auch antiangiogenetisch wirken,
  • der antiangiogenetische Effekt von Chemotherapeutika bei häufigen niedrigen Dosen (2- bis 3-mal die Woche) stärker als bei den üblichen Schemata ist.

Erstaunlicherweise sprechen auch solche Tumorpatienten auf niedrigdosierte Chemotherapie an, die vorher auf die gleichen Zytostatika in hoher Dosierung nicht ansprachen. Sieben antiangiogenetisch wirksame Substanzen werden zur Zeit in Phase-III-Studien untersucht.

Präklinische Studien

J. Folkman von der Harvard Medical School in Boston berichtete, dass die antiangiogenetische Therapie über längere Zeiträume durchgeführt werden muss. Folgende Ergebnisse aus präklinischen Untersuchungen sind wichtig:

  • Langsam wachsende Tumoren sprechen besser an,
  • auch benigne Tumoren sprechen auf die Therapie an,
  • effektive Therapie ist prinzipiell bei allen Tumoren möglich. Die Wirkung der angiogenen Faktoren des Tumors, das sind vor allem vascular endothelial growth factor (VEGF) und der fibroblastische Wachstumsfaktor (bFGF), muss überwunden werden. Verschiedene Tumoren sezernieren VEGF und bFGF in unterschiedlichen Mengen.

Phase-I-Studie

Endostatin ist ein terminaler Teil von Collagen XVIII. In einer Phase-I-Studie am M.D. Anderson Cancer Center in Houston an Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren, bei der Endostatin in Dosen von bis zu 600 mg/m2 gegeben wurde, konnte gezeigt werden, dass der Blutfluss in Tumoren tatsächlich abnimmt. Die Pharmakokinetik von Endostatin folgt einem linearen 2-Kompartimente-Modell. Über Ansprechraten wurden in der Präsentation allerdings keine Daten gezeigt. Obwohl in Phase-I-Studien eigentlich nur die Nebenwirkungen erfasst werden sollen, so sind doch Substanzen, die hier keine positive Wirkung zeigen, nicht sehr erfolgversprechend. In vitro konnte gezeigt werden, dass Endostatin bei Dauerinfusion über mehrere Tage stärker wirksam ist als bei täglichen hochdosierten Gaben, wie sie in den Phase-I-Studien eingesetzt wurden. Insofern sieht es jetzt so aus, als ob in den ersten Studien das "falsche" Infusions-Schedule gegeben worden ist.

"Die schwerwiegendste Nebenwirkung bei Phase-I-Studien ist die Enttäuschung" [5], besonders für die betroffenen Patienten, die sich aufgrund der Berichterstattung über diese Substanzen Heilung erwarten. Störungen der Wundheilung, die man aufgrund von theoretischen Überlegungen erwartet hätte, wurden in den klinischen Studien nicht beobachtet.

Interferone

Endogene Inhibitoren der Angiogenese sind neben Endostatin die Interferone (IFN) alfa und beta (aber nicht gamma). Sie wirken, indem sie die Transkription von angiogenetisch wirkenden Proteinen wie Collagenase Typ IV inhibieren. In vielen Tumoren ist durch Deletion am Chromosom 9p ein Verlust der IFN-Produktion zu finden. In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen haben gezeigt, dass niedrige und häufige Dosen von IFN den größten Effekt erzielen, da auch die Sekretion im Körper kontinuierlich erfolgt.

Sehr hohe Dosen von IFN führen im Sinne eines Feedback zu einer Abschwächung der antiangiogenetischen Wirkung, indem die Bildung von Suppressoren der Zytokin-Signalübertragung SSI induziert wird, berichtete I. J. Fidler vom M. D. Anderson Cancer Center in Houston. Daher muss für die Interferone - genauso wie für viele andere neue Substanzen in der Onkologie - die optimale biologische oder die maximal effektive Dosis gefunden werden, im Gegensatz zur MTD bei den klassischen Zytostatika. Der fibroblastische Wachstumsfaktor bFGF kann dabei als Surrogatmarker für die antiangiogenetische Therapie dienen.

Farnesyltransferase-Inhibitioren

Ras-Proteine wie H-Ras, K-Ras und N-Ras müssen posttranslational durch Prenylierung aktiviert werden, um ihre Rolle bei der Signaltransduktion übernehmen zu können. Die Farnesyltransferase ist ein Schlüsselenzym bei diesem Vorgang. Ras sind membranständige Proteine, die extrazellulär Rezeptoren für Wachstumsfaktoren wie den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF), die Interleukine IL-2 und IL-3 oder den Granulozyten-Monozyten-koloniestimulierenden Faktor (GM-CSF) besitzen.

Signal zur Zellproliferation

Die Stimulation durch diese Wachstumsfaktoren bewirkt die Umwandlung des inaktiven Ras-Guanosin-5(-diphosphat (Ras-GDP) zum aktiven Triphosphat Ras-GTP. Dies führt über eine Aktivierung verschiedener Kaskaden wie den MAP-Kinase-Weg (mitogen-activating protein kinase) oder den MEKK-Signaltransduktionsweg (mitogen-activated protein/ERK kinase kinases) letztlich zur Zellproliferation. Das aktivierte Ras-GTP wird normalerweise von GAP, dem GTPase-aktivierenden Protein, in seine inaktive Form Ras-GDP zurückverwandelt. Mutiertes K-ras, wie es z.B. zu etwa 90% bei Adenokarzinomen vorkommt, ist in der aktivierten Form unempfindlich gegen GAP.

Farnesyltransferase-Inhibitoren wie L778123 wirken in vitro radiosensibilisierend auf H-ras- oder K-ras-modifizierte Tumorzelllinien. Die Hemmung der Ras-Prenylierung bewirkt eine Sensitivierung für Strahlentherapie. In Phase-I-Studien wird L778123 zurzeit beim Pankreaskarzinom und beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) in Kombination mit Strahlentherapie an Zentren in Chicago und Boston geprüft. Von 9Patienten sprachen 6 auf die Therapie an. Die Substanz ist der erste Farnesyltransferase-Inhibitor in einer klinischen Studie, während einige Dutzend Substanzen in der präklinischen Entwicklung sind.

Tyrosinkinase-Inhibitoren

Die epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptoren EGFR (syn. erbB1 bis 4 oder HER1 bis 4) mit den natürlichen Liganden epidermaler Wachstumsfaktor EGF und transforming growth factor alfa (TGF-alfa) sind membranständige Proteine, die auf der zytosolischen Seite Tyrosinkinase-Aktivität aufweisen. Stimulation durch EGF oder TGF-alfa bewirkt nach Bindung von ATP die Phosphorylierung von verschiedenen Proteinen an Tyrosinresten, die dadurch aktiviert werden. Über Signaltransduktionswege wie den schon erwähnten MAP-Kinase-Weg führt dies zu einer Proliferation der Zellen. Überexpression von EGFR findet man bei etwa 50% der Patienten mit NSCLC, Kolonkarzinom oder Kopf-Hals-Tumoren; sie ist ein negativer prognostischer Faktor bei Kopf-Hals-Tumoren.

C225 oder Cetuximab ist ein IgG-Antikörper, der auf der extrazellulären Seite mit EGF konkurriert. G. Giaccone von der Universität Amsterdam berichtete über Phase-I-Studien mit C225, in denen Hautreaktionen dosislimitierend waren. Zurzeit werden Kombinationen mit Zytostatika untersucht. C225 verringerte auch die Konzentrationen an aktiviertem STAT 3, einem Protein, das Apoptose verhindern kann. In einer Phase-I-Studie mit C225 plus Bestrahlung bei 16 Patienten mit lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren wurden gute Ansprechraten bei allen Patienten erzielt.

ZD1839 oder Iressa ist eine niedermolekulare Substanz, die intrazellulär an der ATP-Bindungsstelle andockt und die Tyrosinkinaseaktivität von EGFR inhibiert. Die Substanz kann oral gegeben werden. In Phase-I-Studien wurde ein Ansprechen bei einigen Patienten beobachtet, und zurzeit laufen Phase-II-Studien in Kombination mit Cisplatin und Paclitaxel. Die dosislimitierende Toxizität bei dieser Substanz ist eine Diarrhö. Es stellt sich allerdings auch hier die Frage, ob eine kontinuierliche niedrigdosierte Gabe effektiver ist als die maximale tolerierbare Dosis (MTD).

Therapie der Leukämie

Bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) wird in 95% der Fälle eine t(9;22)-Translokation gefunden (Philadelphia-Chromosom), die zum Hybridprotein Bcr-Abl führt. Das Protein hat Tyrosinkinase-Aktivität und ist Ursache für die unkontrollierte Proliferation der Blasten, also des leukämischen Zellklons.

E.Buchdunger von Novartis, Basel, berichtete über die Entwicklung des Phenylaminopyrimidins STI571, das oral bioverfügbar und aufgrund seiner Halbwertszeit von etwa 16 h einmal täglich gegeben werden kann. Die Substanz bindet selektiv an das Bcr-Abl-Protein und inhibiert dessen Tyrosinkinase-Aktivität.

Phase-I-Studien wurden in der chronischen Phase der CML bei Patienten durchgeführt, die nicht auf Interferon ansprachen. Dosislimitierend bei 1000 mg/m2 waren Myelosuppression, Übelkeit und Erbrechen. Ab einer Dosis von 300 mg/m2 wurde 100% hämatologisches Ansprechen und 35% zytogenetisches Ansprechen (weniger als 30% Philadelphia-positive Blasten) beobachtet.

Der Blastenschub bei der CML kann außer mit Interferon nur durch eine Knochenmarktransplantation behandelt werden, die mit einer hohen therapiebedingten Mortalität assoziiert ist. Bei 27% der Patienten im Blastenschub kam es unter Therapie mit STI571 zu einem kompletten Ansprechen. Weitere Studien bei akuter myeloischer Leukämie (AML) und akuter lymphatischer Leukämie (ALL) sind angelaufen, da auch hier bei einem Teil der Patienten das Hybridprotein Bcr-Abl in der leukämischen Zellpopulation gefunden wurde.

Als Resistenzmechanismen kommen eine Hochregulation von Bcr-Abl oder die Expression von P-Glykoprotein infrage. Insgesamt sind die Ergebnisse mit dieser Substanz jedoch vielversprechend und ein schönes Beispiel für den Erfolg einer Strategie, bei der molekularbiologisch und gentechnologisch eine Zielstruktur definiert und anschließend durch rationales Arzneistoffdesign ein wirksames und verträgliches Molekül gefunden wurde.

CDK-Inhibitoren

Neoplasien sind mit Störungen des Zellzyklus assoziiert. Der Zellzyklus wird durch Cyclin-abhängige Kinasen (CDK1-9, besonders 1-4 und 6), die funktionell mit Cyclinen verbunden sind, geregelt. CDKs kontrollieren insbesondere den Übergang von der G2- zur M-Phase sowie von der G1- zur S-Phase.

Die Expression des natürlichen CDK-Inhibitors p27 ist ein prognostischer Faktor für viele solide Tumoren, d. h., eine geringe Expression von p27 ist mit schlechtem Tumoransprechen assoziiert. Daher sollten synthetische CDK-Inhibitoren in der Krebstherapie einsetzbar sein.

A.M. Senderowitz vom National Institute of Health (NCI), Bethesda, berichtete über erste klinische Studien. Flavopiridol (NSC 64980), ein semisynthetisches Flavonoid, ist ein Inhibitor der CDKs und führt in vitro auch zu einer Reduktion von Cyclin D1 und VEGF, indem es die Hypoxie-induzierte VEGF-Stimulation blockiert. In einer Phase-I-Studie wurden bis zu 50 mg/m2 und Tag gegeben. Dosislimitierend waren Diarrhö und Hypotension. Tumoransprechen wurde jedoch nur bei wenigen Patienten beobachtet.

UCN-01 (7-Hydroxystaurosporin, NSC 6388540) ist ein Proteinkinase-C(PKC)-Inhibitor und kann in höheren Konzentrationen auch CDK's inaktivieren. In der ersten Studie am Menschen wurde eine unerwartet lange Plasmahalbwertszeit von etwa 600 Stunden beobachtet. Bei Gabe der maximal tolerierbaren Dosis (MTD) traten Hypoglykämie, Übelkeit und Erbrechen auf. Auch hier wurde nur bei einem kleinen Teil der Patienten Tumoransprechen beobachtet. Bessere Ergebnisse erwartet man sich von Kombinationen mit klassischen Zytostatika.

Weitere CDK-Inhibitoren sind die Paullone, bei deren Entwicklung die Arbeitsgruppe von Dr.Kunick im Institut für Pharmazie der Universität Hamburg eine wichtige Rolle spielt. Das Alsterpaullon befindet sich zurzeit in präklinischer Prüfung.

Die meisten CDK-Inhibitoren inhibieren auch die Glykogen-Synthase-Kinase 3 (GSK-3), erläuterte L. Meijer von der CNRS Station Biologique (Roscoff, Frankreich). Diese Inhibition induziert eine Zellproliferation. Ob dieser In-vitro-Befund klinisch nachteilig ist, ist beim derzeitigen Stand der Forschung nicht abzusehen.

Chemoprävention

In den letzten Jahren haben Möglichkeiten der Chemoprävention von Tumorerkrankungen verstärkt Aufmerksamkeit erlangt, da es einfacher erscheint, Krebs in statu nascendi zu bekämpfen als die schon manifestierte Erkrankung.

Während die Erfolge bei der Behandlung fortgeschrittener Tumorerkrankungen trotz des enormen Forschungsaufwands noch nicht den Durchbruch erbracht haben, hofft man durch präventive Maßnahmen mehr erreichen zu können. Einige Gesundheitspolitiker in den USA fordern bereits, die Krebsbehandlung gar nicht mehr öffentlich zu fördern und das gesparte Geld in die Krebsprävention zu investieren. Folgende Ansätze zur Chemoprävention wurden angesprochen:

Cyclooxygenase(COX)- Inhibitoren

Das Cyclooxygenase-2-Gen wird bei Anregung durch Wachstumsfaktoren, Zytokine, aber auch Karzinogene verstärkt exprimiert. Offensichtlich spielt die COX-2 bei der Tumorentstehung eine wichtige Rolle. Dementsprechend wirken COX-2-Inhibitoren protektiv. Schon vor einigen Jahren konnte gezeigt werden, dass niedrigdosierte Acetylsalicylsäure (ASS) oder Naproxen zur Prävention von Kolonkarzinomen bei Risikopatienten (familiäre Polyposis, i.e. das gehäufte Auftreten von Darmpolypen) geeignet sind. Für betroffene Patienten mit der Neigung zu Darmpolypen kann niedrigdosierte ASS durchaus eine Empfehlung für die Selbstmedikation sein, da die protektive Wirkung erwiesen und die Verträglichkeit normalerweise gut ist. Sulindac, ein anderes nichtsteroidales Antirheumatikum, hat sich außerdem in der Behandlung von Darmpolypen als wirksam gezeigt. A.J. Dannenberg, Medical College der Cornell Universität in New York, berichtete über präklinische und klinische Studien mit Celecoxib, einem selektiven COX-2-Inhibitor. Von den selektiven COX-2-Inhibitoren verspricht man sich, ähnlich wie in der Rheumatherapie, ein günstigeres Nebenwirkungsprofil als unter ASS oder anderen älteren Antirheumatika, vor allem weniger Magen-Darm-Ulzera. Celecoxib ist möglicherweise auch wirksam in der Behandlung des Kolonkarzinoms, da COX-2 in diesen Tumorzellen überexprimiert ist. COX-2 kann Prokarzinogene zu Karzinogenen umwandeln und scheint an der Regulation der Angiogenese beteiligt zu sein. Die Bedeutung von COX-2 bei anderen soliden Tumoren und sich daraus ergebende Behandlungsmöglichkeiten werden zur Zeit intensiv untersucht.

Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERM)

Tamoxifen wird schon seit vielen Jahren in der Behandlung von östrogenabhängig wachsenden Tumoren eingesetzt. Diese Substanz wurde auch als erste in der Sekundärprophylaxe von Brustkrebs geprüft, berichtete L.G. Ford vom NCI in Bethesda. 13888 Frauen mit erhöhtem Brustkrebsrisiko (z.B. Familienanamnese, Brustpolypen) erhielten 20 mg Tamoxifen oder Plazebo über 5 Jahre. Danach fanden sich in der Plazebogruppe 175 Fälle von Brustkrebs gegenüber 89 Fällen in der Behandlungsgruppe. Daraus errechnet sich eine Reduktion des Brustkrebsrisikos um 49%. Der protektive Effekt hält auch noch über den Behandlungszeitraum hinaus an.

Das Risiko der Entstehung des wesentlich selteneren Endometriumkarzinoms war in der Tamoxifengruppe allerdings um den Faktor 2,53 höher als in der Plazebogruppe. Zwei kleinere Studien konnten keinen Vorteil der Behandlung von Tamoxifen gegenüber Plazebo zeigen; in diesen Studien waren keine Hochrisikopatientinnen behandelt worden. Raloxifen (Evista) ist seit kurzem zur Prävention der Osteoporose zugelassen und soll jetzt in der START-Studie gegen Tamoxifen an 22000 Frauen zur Prophylaxe des Mammakarzinoms geprüft werden. Gegenüber Tamoxifen erhofft man sich ein günstigeres Nebenwirkungsprofil. Bereits etwa 7000 Patientinnen wurden rekrutiert. Studienendpunkte sind - neben dem Auftreten von Brustkrebs - Knochenbrüche und kardiovaskuläre Ereignisse. Weitere Ansätze zur Chemoprävention, die nur kurz angesprochen wurden, sind:

  • Retinoid-X-Rezeptor-Liganden, z.B. Fenretinide,
  • PPAR-g-Liganden (PPAR = Peroxisom-Proliferator-aktivitierter Rezeptor), z.B. das in den USA als Antidiabetikum zugelassene Troglitazone,
  • Triterpene, die die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFkB inhibieren,
  • Curcumin, Epigallocatechin (z.B. aus grünem Tee) und Indol-3-carbinol, die ebenfalls z.T. über NFkB wirken.

Immuntherapie

mit Krebs-Antigenen

MAGE-Gene, die für Melanom-assoziierte Antigene (MAGE) codieren, werden von vielen verschiedenen Tumortypen sowie von Zellen der männlichen Keimbahn, aber nicht von anderen Zellen exprimiert. Daher sah man hier einen guten Ansatzpunkt für eine Immuntherapie, die sich gegen die MAGE richtet, berichtete T.Boon vom Ludwig-Institut für Krebsforschung in Brüssel. Eine Therapie mit dem MAGE-3.A1-Protein, das zytolytische T-Lymphozyten für MAGE immunisieren soll, brachte allerdings nur bei 7 von 39 Patienten mit metastasierendem Melanom eine Tumorregression.

Als Grund für das schlechte Ansprechen wurde genannt, dass Mikrometastasen kein MAGE enthalten müssen und dann auch nicht bekämpft werden. Möglicherweise könnten bessere Ergebnisse bei primären Tumoren erreicht werden, alles in allem sind die Ergebnisse aber eher enttäuschend.

Ansätze, über kostimulierende Rezeptoren wie CTLA-4 die T-Lymphozyten anzuregen, waren im Mausmodell bei primären, aber nicht metastasierenden Tumoren wirksam.

Therapie mit Bakterien

Das Bakterium Salmonella typhimurium akkumuliert im Extrazellularraum des Tumorgewebes, vermutlich aufgrund einer geringeren Clearance im Tumor. M. Sznol von der Fa.Vion Pharmaceuticals aus New Haven berichtete über Phase-I-Studien mit attenuierten S.-typhimurium-Stämmen, bei denen das Bakterium teilweise direkt in den Tumor injiziert wurde. Es zeigte sich ein geringes Tumoransprechen, das mit toxischen Stoffwechselprodukten des Bakteriums und/oder einer Konkurrenz um Substrate von Tumorzelle und Bakterium erklärt wird.

Im nächsten Schritt sollen genetisch modifizierte Stämme von S.typhimurium, die Cytosindeaminase exprimieren, verabreicht werden. Dadurch soll dann aus dem für menschliche Zellen relativ untoxischen Fluorocytosin im Tumor das Zytostatikum Fluorouracil entstehen, das die Tumorzellen abtöten soll.

Therapie mit Viren

Replikations-selektive Adenoviren wie dl1520 (Onyx-015) werden zurzeit in klinischen Studien überprüft. D.Kirn vom Hammersmith Hospital in London berichtete, dass das Virus nur Zellen befallen soll, die mutiertes p53 exprimieren. Bei p53 handelt es sich um ein Tumorsuppressor-Gen; seine mutierte Form, die zu einer verminderten Apoptoserate der Zellen führt, findet sich in vielen Tumorzellen. Die Ansprechraten bei der Behandlung mit dem Adenovirus sind gering (15 bis 20%), daher wird an die Kombination mit einer Chemotherapie gedacht. Zurzeit ist es wohl noch zu früh, den künftigen Stellenwert der Therapie mit Viren abzuschätzen.

Tumorvakzinierung

Tumorvakzinierung durch Fusion von autologen Tumorzellen mit embryonalen dendritischen Zellen, die den Hauptkompatibilitätskomplex (MHC) KlasseII tragen, ist ein Ansatz, der in einer multizentrischen Studie in Tübingen, Göttingen und Berlin bei Patienten mit Nierenzellkarzinom überprüft wird. Hierbei wurden bei 17 ausgewählten Patienten mit 35% Gesamtansprechen und längerem ereignisfreiem Überleben (EFS) relativ gute Ergebnisse beobachtet.

Gentherapie

Die Gentherapie wird von vielen Laien als die universelle Lösung für viele Krankheiten, insbesondere Krebs, angesehen. Dies steht im krassen Gegensatz zu den wenigen Patienten, die bis jetzt mit der Gentherapie behandelt, geschweige denn geheilt worden sind. Das Hauptproblem bei der Gentherapie ist weiterhin das Fehlen von Vektoren, die DNA oder RNA selektiv und hocheffektiv in die Tumorzelle bringen.

Adenoviren als Genfähren

Im Mausmodell wurde ein Adenovirus, das Interleukin-12 (Il-12), exprimiert, beim Kolonkarzinom getestet. Das Virus führte bei intratumoraler Gabe zu hohen Konzentrationen von Il-12 und gamma-Interferon. Der Effekt ist hauptsächlich auf NK-Zellen und nicht auf T-Lymphozyten zurückzuführen. Allerdings wurde ein dauerhaftes Ansprechen auf die Therapie nur bei einem Fünftel der Tiere beobachtet, berichtete L.C. Woo, New York. D.T. Curiel von der University of Alabama referierte über Versuche mit Adenoviren. Die Gentherapie mit Adenoviren ist problematisch, da zur Infektion der native Adenovirus-Rezeptor CAR notwendig ist. Daher sind Zellen mit wenig oder ohne CAR resistent gegen eine derartige Therapie. An Wegen der CAR-unabhängigen Adenovirus-Infektion wird gearbeitet, allerdings noch nicht in klinischen Studien. Das bereits oben erwähnte Tumorsupressor-Gen p53 ist für die Initiation von Apoptose nach Zellschäden durch Bestrahlung oder Zytostatika verantwortlich. Ein wichtiger Resistenzmechanismus von vielen Tumoren ist die Abschaltung von p53 bzw. Mutationen am p53, die dessen Funktionalität beeinträchtigen. Daher wird versucht, das p53-Gen durch Vektoren in die Tumorzellen zu transferieren. Als Vektoren dienen kationische Liposomen, die direkt an Antikörper gebunden werden können. Der Antikörper bindet an Transferrin- oder Folatrezeptoren, die bei den untersuchten Tumortypen verstärkt exprimiert waren. Diese Behandlung soll mit Standardchemotherapie kombiniert werden. Der Ansatz hat im Mausmodell gute Ergebnisse gebracht, die Ergebnisse in der Klinik müssen abgewartet werden. Die Arbeiten wurden an der Georgetown University durchgeführt.

BCL-2 ist ein Protoonkogen, das Tumorzellen vor Apoptose schützen kann. Antisense-Oligonucleotide (ASO) gegen die BCL-2-mRNA wurden aus Phosphorothionaten mit 16 Basen synthetisiert. Es konnte an der Maus gezeigt werden, dass das ASO tatsächlich die Konzentration des BCL-2 senkt. In Kombination mit Dacarbacin wurden im Mausmodell positive Ergebnisse erzielt.

Bei 14 ausgewählten Patienten mit malignem Melanom und BCL-2-Expression wurde an der Universität Wien die gleiche Kombination untersucht. Die Gesamtansprechrate von 43% mit einem medianen Gesamtüberleben von bis jetzt 14,9 Monaten - gegenüber 4 bis 6 Monaten bei Standardbehandlung - war erfreulich, berichtete B.Jansen. Genomik ist wichtiger als Gentherapie

Insgesamt entstand der Eindruck, dass die onkologische Gentherapie im Gegensatz zu der Präsenz in der Presse noch nicht den Durchbruch gebracht hat. Um den Stellenwert der Gentherapie abschätzen zu können, sind noch die Ergebnisse klinischer Studien abzuwarten. Positive Ergebnisse aus präklinischen Untersuchungen im Labor werden in der Laienpresse oft überbewertet. Diese tendenziöse Berichterstattung wird teilweise von den auf diesem Gebiet tätigen Wissenschaftlern gefördert, da aufgrund der überschwänglichen Hoffnungen eher Forschungsgelder zu bekommen sind.

Wichtiger als die direkte Gentherapie ist die Identifizierung neuer Zielstrukturen für Arzneistoffe mithilfe der Genom- und Proteomforschung. Arzneistoffe können dann schneller als in der Vergangenheit durch rationales Design entwickelt und in die Therapie eingeführt werden. Vielversprechende Beispiele sind die erwähnten Inhibitoren der Farnesyltransferase, der Tyrosinkinase oder der Angiogenese.

Literatur

[1] Boehm, T., J. Folkman, T. Bowder etal.: Nature 390, 404-407 (1997). [2] Kamen etal.: J. Clin. Oncol. 18, 2935-2937 (2000). [3] Hanahan etal.: J. Clin. Invest. 105, 1045-1047 (2000). [4] Fidler etal.: Nat. Med. 6, 500-502 (2000). [5] Ryan, D.P., etal.: Oncologist 4, 501-508 (1999). [6] Eskens, F.A.L.M., T. Stoter, Verweij: Cancer Treat. Rev. 26, 319-332 (2000). [7] Raymond, E., S. Faivre, J.P. Armand: Drugs 60, Suppl. 1, 15-23 (2000).

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