Berichte

Europäisches Arzneibuch und Phytopharmaka

Das European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM) des Europarats veranstaltete am 16. und 17. November 2000 in Nizza eine Tagung über "Herbal Medicinal Products: Quality Evaluation - Contribution of the European Pharmacopoeia". 150 Teilnehmer aus 25 europäischen Staaten sowie Wissenschaftler aus Israel, den USA und Thailand nahmen aktiv an diesem Symposium über das Qualitätsmanagement von pflanzlichen Drogen und daraus hergestellten Produkten teil.

Das Ziel dieser Veranstaltung war eine weitgehende Harmonisierung der offiziellen Qualitätsansprüche an aktuelle Phytotherapeutika, wobei insbesondere die Belange der einschlägigen pharmazeutischen Industrie (z.B. Extrakthersteller) Gehör finden sollten.

Qualität von Anfang an

Eine der wichtigen Grundlagen der Phytotherapie ist die heute allseits akzeptierte Festlegung, dass im Falle eines Phytopharmakons die Droge bzw. der pflanzliche Extrakt in der Gesamtheit den Wirkstoff darstellt. Dies ist durch nationale und europäische Leitlinien festgeschrieben und dient auch als Grundlage für die Zulassung von Phytotherapeutika. Aus diesem Grunde muss die konstante Qualität des pflanzlichen Ausgangsmaterials sichergestellt sein, ebenso wie die daraus hergestellten Extrakte, die als Grundlage für die Herstellung von Phytotherapeutika eingesetzt werden.

Reproduzierbare Qualitätsprofile

Ein von Charge zu Charge gleichmäßiger therapeutischer Erfolg kann nur garantiert werden, wenn Phytopharmaka mit immer reproduzierbaren Qualitätsprofilen, d.h. mit gleichbleibender Zusammensetzung ihres Inhaltsstoffspektrums, erstellt werden. Dabei ist gerade dem Ausgangsmaterial, also der pflanzlichen Droge, ein besonderes Augenmerk zu widmen, weil Pflanzen aufgrund der unterschiedlichen Parameter ihrer Umgebung einer erheblichen Variabilität unterworfen sein können. Dies hat zur Folge, dass die qualitätsrelevanten Inhaltsstoffe - die wirksamkeitsbestimmenden Effektoren und die wirksamkeitsmitbestimmenden Co-Effektoren - und die Matrixsubstanzen schwanken und von Charge zu Charge unterschiedlich sein können. Um eine allgemein akzeptable Qualitätssicherung zu erreichen, haben die Arzneibücher in den letzten Jahren verstärkte Anstrengungen unternommen, wobei insbesondere im Europäischen Arzneibuch international befriedigende Resultate erreicht wurden.

Harmonisierung in Europa

Auf dem Symposium wurden die verschiedenen Aspekte der Qualitätsgrundlagen der Phytotherapie beleuchtet. Schwerpunkte waren die Harmonisierung der in Europa auf dem Markt befindlichen Phytotherapeutika aus Sicht der Zulassungsbehörden und die Erstellung von Monographien im Europäischen Arzneibuch, mit einem Schwerpunkt betreffend die Qualitätssicherung von Extrakten und Tinkturen, die die wesentlichen Bestandteile der auf dem Markt befindlichen Phytopharmaka darstellen.

Grenze zwischen Qualitätsansprüchen fließend

Prof. Dr. Fritz Kemper (Universität Münster) dokumentierte die Bedeutung und Grundlagen der aktuellen Phytotherapie innerhalb der modernen Therapie, wobei er die Situation in Deutschland und in den EU-Mitgliedstaaten beleuchtete. Er nannte einige Voraussetzungen, die absolut erforderlich sind, um diesen Teil der medizinischen Therapie auch für die Zukunft zu garantieren. Dazu zählen die Aktivitäten der ESCOP (European Scientific Cooperative on Phytotherapy), die wegweisende Drogen-Monographien erstellt hat, ebenso wie die von der europäischen Arzneimittelbehörde EMEA herausgegebenen Leit- und Richtlinien, die für Europa zukunftsweisende Bedeutung haben werden. Es besteht eine Vernetzung der ESCOP-Monographien mit den entsprechenden Monographien des Europäischen Arzneibuchs und mit den Leit- und Richtlinien der EMEA. Kemper differenzierte zwischen Phytotherapeutika mit traditionellem Anspruch und solchen mit einem wissenschaftlich fundierten Anspruch, meinte aber, dass hier die Grenzen derzeit als fließend anzusehen sind. Der Begriff der Evidence Based Medicine, der in den vergangenen Monaten viel propagiert wurde, wurde vom Vortragenden als wichtiger Evaluierungsparameter für die zukünftige Bewertung von Phytopharmaka dargestellt. Er gab auch Hinweise zu den Hauptindikationsgebieten der Phytotherapeutika, deren Wirksamkeit aufgrund klinischer Studien als belegt gilt.

Reinheit

Die Anstrengungen der EMEA für die Erstellung von Qualitätsrichtlinien für Phytotherapeutika wurden von Dr. BrŅnnum-Hansen, selbst Mitglied der EMEA, dokumentiert. Für die EMEA geht es in erster Linie um die Erstellung von Richtlinien zur Dokumentation von Wirkung und Sicherheit, basierend auf Qualitätsdaten. Als weitere Grundlagen der Arzneimittelqualität wurden Richtlinien für die Good Agricultural Practice (GAP) erstellt, weil die Qualitätsparameter der Arzneidrogen von Anbau und Ernte der Arzneipflanzen abhängen.

In weiteren Beiträgen von Dr. Kabelitz (Fa. Phytolab), Dr. Lang (Fa. Schwabe) und Dr. Klier (Fa. Phytolab) ging es um die aktuelle Situation der Reinheitskriterien pflanzlicher Drogen und Drogenzubereitungen. Insbesondere wurde die mikrobielle Kontamination kritisch bewertet, da vor allem aus tropischen Bereichen häufig Drogen importiert werden, bei denen die bislang gültigen Grenzwerte hinterfragt werden müssen. Ein wesentliches Problem stellt die Belastung einer Reihe von Drogen mit Mykotoxinen dar, wobei insbesondere die hochtoxischen und kanzerogenen Aflatoxine einer kritischen Analytik unterzogen werden müssen. Daher werden Methoden erarbeitet, die in das Europäische Arzneibuch aufgenommen werden sollen, um in Zukunft bei häufig belasteten Drogen wie Süßholzwurzel oder Rauwolfiawurzel Begrenzungen dieser Toxine möglich zu machen. Neben der Belastung von Drogen mit Herbiziden und Pestiziden ist die Kontamination mit Schwermetallen wie Blei, Cadmium und Quecksilber ein weiteres Problem, das einer permanenten Überprüfung bedarf. Allerdings betonte Dr. Klier aufgrund der praktischen Erfahrung, dass nur ein relativ geringer Anteil der importierten Drogen als bedenklich kontaminiert angesehen werden müsse. Moderne analytische Techniken bilden die Grundlage für eine reproduzierbare Qualität bei der Herstellung von Drogenextrakten und für die Qualitätskontrolle und Stabilitätsprüfung der daraus hergestellten Phytopharmaka. Der Einsatz aktuellster Techniken wie HPLC und GLC wurde von Dr.Lang anhand einiger Drogen und Drogenextrakte dargestellt. Wichtig ist die Erstellung chromatographischer Profile (fingerprint). Typ-Chromatogramme haben eine große Bedeutung für die Arzneibuch-Monographien, da die Dokumentation sinnvoller chromatographischer Techniken rasch vergleichbare Daten ergibt.

Permanente Aktualisierung

Die Aufgaben der Europäischen Arzneibuch-Kommission bei der Erstellung von Arzneipflanzen-Monographien wurden von Prof. Dr. Gerhard Franz (Regensburg), Vorsitzender der Expertenkommission 13B, beleuchtet, wobei er die bislang erstellten Drogenmonographien und die im Arbeitsprogramm vorgesehenen Monographien einer kritischen Wertung unterzog und nachdrücklich auf die grundlegende Bedeutung von analytischen Daten, pharmakologischen Effekten und klinischen Evaluierungen hinwies, die eine Erstellung von Drogenmonographien rechtfertigen. Er unterstrich die permanente Aktualisierung von bestehenden Monographien, die dem neuesten Stand der Wissenschaft angepasst werden müssen. Dieses muss sowohl im methodischen (analytischen) Bereich als auch bei der Aktualisierung von Grenzwerten kontaminierender Fremdstoffe, die im Bereich pflanzlicher Ausgangsprodukte nach wie vor sehr häufig zu finden sind, erfolgen.

Differenzierung pflanzlicher Extrakte

Prof. Dr. Vlietinck (Antwerpen, Vorsitzender der Expertengruppe 13A) stellte den Entwurf für die Neufassung der Monographie "Extrakte" im Europäischen Arzneibuch vor, die sich nach der unterschiedlichen pharmakologischen und klinischen Datenlage richtet:

  • Extrakte vom Typ A (standardisierte Extrakte) sind auf Substanzen standardisiert, die eindeutig mit dem therapeutischen Effekt korrelieren.
  • Extrakte vom Typ B (quantifizierte Extrakte) sind auf aktive Substanzen standardisiert, wobei die Standardisierung durch Verschneidung verschiedener Extraktchargen oder des pflanzlichen Ausgangsmaterials vor der Extraktion durchgeführt werden kann.
  • Extrakte vom Typ C sind solchen Zubereitungen vorbehalten, bei denen im Detail nicht bekannt ist, mit welchen Inhaltsstoffen die dokumentierten pharmakologischen und klinischen Effekten korrelieren. In diesem Fall ist eine Extraktqualität im Wesentlichen durch den Produktionsprozess definiert. Aus diesem Grunde können bei den Extrakten vom Typ C Marker, die für relevant gehalten werden, bestimmt werden.

Über die Parameter der industriellen Extraktherstellung, insbesondere die Bedeutung des Droge/Extrakt-Verhältnisses (DEV), referierte Dr. Helliwell (England). Beim DEV sollte zwischen dem nativen DEV und dem DEV im Endextrakt unterschieden werden. Es besteht noch keine einheitliche Meinung darüber, ob diese Angaben generell auf den entsprechenden Fertigarzneimitteln deklariert werden sollen. Wichtige Parameter, die Hinweise auf die Qualität geben, sollten Grundlage dafür sein, von einer Arzneipflanze unterschiedliche Extrakt-Monographien zu entwerfen und im Europäischen Arzneibuch niederzulegen.

Analytik und Qualitätskriterien

Moderne analytische Techniken zur Charakterisierung von Extrakten wurden von Dr. Soldati (Schweiz) und Dr. Bombardelli (Italien) diskutiert. Neben den klassischen Analysenmethoden wie DC, HPLC und GC wird in der Industrie die NMR-Spektroskopie eingesetzt, die hinsichtlich der Ermittlung von Stabilitätsdaten zunehmend an Bedeutung gewinnt.

In einem Schlussreferat über die Standardisierung pflanzlicher Zubereitungen betonte Dr. Frauke Gaedcke (Fa. Finzelberg), dass nicht nur die Festlegung von Extraktionstechniken, sondern bereits die Qualität des Pflanzenmaterials eine wesentliche Grundlage für Standardisierungsprozesse darstellt. Die Qualitätskriterien der Extrakte sollten auf eindeutigen und nachvollziehbaren Monographien basieren, damit sie in der Praxis konsequent angewendet werden können. Aus industrieller Sicht akzeptierte Gaedcke im Wesentlichen die geplante Klassifizierung der Extrakttypen A, B und C, die ins Europäische Arzneibuch Eingang finden soll.

Zulassung transparenter gestalten

In einer zusammenfassenden Abschlussdiskussion wurden bestehende Probleme und deren mögliche Lösungen diskutiert, um für die Zukunft allgemein verbindliche Qualitätsrichtlinien mit europäischer Geltung festzulegen. Bisher werden die Qualitätsstandards von den nationalen europäischen Zulassungsbehörden in unterschiedlicher Weise interpretiert und bei der Zulassung von Phytopharmaka angewandt. Deutschland besitzt auf dem Sektor der Phytotherapeutika das umfangreichste Spektrum an zugelassenen und noch zuzulassenden Präparaten, aber auch die strengste Reglementierung der Zulassung. In anderen europäischen Ländern ist der Sektor der traditionellen pflanzlichen Arzneimittel und der Arzneipflanzen, die als Nahrungsbestandteile klassifiziert werden, von größerer Bedeutung. Trotzdem wurde in den Referaten und Diskussionsbeiträgen die Meinung vertreten, dass die Zukunft beider Bereiche auf europäischer Ebene gesichert werden muss. Drei wesentliche Punkte konnten als Abschluss dieses Symposiums klar herausgearbeitet werden:

  • die weiter bestehende Notwendigkeit zur Erarbeitung von Drogenmonographien für das Europäische Arzneibuch,
  • eine verstärkte Kommunikation zwischen den verantwortlichen Partnern: Europäische Arzneibuch-Kommission, EMEA, ESCOP, WHO und nationale Zulassungsbehörden,
  • Angleichung von Arzneipflanzenmonographien an die Erfordernisse der Praxis, um die Prozesse der Zulassung für Phytotherapeutika transparenter zu gestalten.

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