Arzneimittel und Therapie

Kardiovaskuläre Erkrankungen: ACE-Hemmer schützen die Gefäße

Bei nahezu allen Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems ist die Endothelfunktion gestört. Darüber berichtete Gödecke/Parke-Davis. Auslöser sind etablierte kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Hypercholesterinämie, Blutdruck, Diabetes mellitus und Rauchen, die über eine Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems zu einem Anstieg von Angiotensin II in der Gefäßwand führen. Dies fördert zum einen die Bildung freier Sauerstoffradikale, zum anderen wird Bradykinin, das die endotheliale Produktion und Freisetzung von NO stimuliert, zu inaktiven Peptiden abgebaut. Daraus resultiert ein Ungleichgewicht vasoaktiver Mediatoren: Der Spiegel des vasodilatierend wirksamen NO nimmt ab, gefäßverengende Substanzen überwiegen.

Die Gefäße verlieren damit nicht nur ihre Fähigkeit, sich zu erweitern und die Durchblutung an einen erhöhten Bedarf anzupassen, sondern der oxidative Stress begünstigt darüber hinaus Proliferationsvorgänge und erhöht die Aggregabilität der Thrombozyten. Diese Prozesse sind als erste Hinweise auf eine Atherosklerose zu interpretieren.

Entzündungsvorgänge begünstigt

Bei bereits manifester Atherosklerose induziert die Imbalance der vasoaktiven Mediatoren inflammatorische Prozesse, denn über die Freisetzung von Zytokinen begünstigt der oxidative Stress das Einwandern von Makrophagen in Plaques. Die Folge: Vulnerabilität, Rupturgefahr und Myokardinfarktrisiko steigen. Diese Entzündungsreaktion lässt sich durch Bestimmung des C-reaktiven Proteins (CRP) erfassen. Dabei korreliert das Ausmaß der inflammatorischen Aktivität mit der Endothelfunktion: Mit zunehmendem CRP-Spiegel nimmt die endothelabhängige Blutflussregulation ab.

Klinische Langzeitbeobachtungen zeigten, dass die Endotheldysfunktion ein unabhängiger Prädiktor für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse wie Herzinfarkt, instabile Angina pectoris, plötzlicher Herztod oder Notwendigkeit einer PTCA ist. Die endotheliale Dysfunktion kann als Index angesehen werden, der die schädigenden Einflüsse aller kardiovaskulären Risikofaktoren auf die Gefäßwand integriert.

Therapieziel: Das vaskuläre Milieu verbessern

Verbessern lässt sich das vaskuläre Millieu entweder durch Erhöhung der NO-Aktivität oder durch Verminderung des oxidativen Stresses. Beides gelingt mit der Hemmung des Angiotensin-Renin-Systems: ACE-Hemmer erhöhten über die Blockade des Bradykinin-Abbaus den NO-Spiegel und reduzierten über die Verminderung der Angiotensin-II-Konzentration den oxidativen Stress. Beispielsweise steigt die Aktivität der extrazellulären Superoxiddismutase. Dieser zwischen Endothelzelle und glatter Gefäßmuskulatur lokalisierte "Radikalenfänger" schützt NO vor der Inaktivierung durch freie Sauerstoffradikale. Ablesen lassen sich diese Effekte an der Besserung der Endothelfunktion.

In der TREND-Studie besserte die 6-monatige Therapie mit dem lipophilen ACE-Hemmer Quinapril bei Patienten mit manifester KHK statistisch signifikant die Endothelfunktion. Dieser ACE-Hemmer zeichnet sich durch eine besonders hohe Bindungsaffinität zum gewebeständigen ACE aus. Dies ist von Bedeutung, da aktuellen Erkenntnissen zufolge allein die Inhibierung des Gewebe-ACE für die positiven Effekte der ACE-Hemmer-Therapie zählt. Bei Knock-out-Mäusen, denen aufgrund genetischer Manipulationen das Gewebe-ACE fehlt, lassen sich durch die Blockade des zirkulierenden ACE keine relevanten Effekte erzielen.

Akute Wirksamkeit

Dass die Hemmung des gewebeständigen ACE mit Quinapril die Endothelfunktion auch akut verbessert, bestätigten Befunde bei herztransplantierten Patienten. Sie gelten als besonders gefährdet, eine koronare Endotheldysfunktion der Koronargefäße im Rahmen einer Transplantatvaskulopathie zu entwickeln. Hier wurde die akute Wirkung einer intrakoronaren Infusion von Quinapril (1,5 mg über 3 min sowie 5 mg über 5 min) geprüft.

Das Ergebnis: Quinapril vergrößerte den epikardialen Koronardurchmesser um ca. 10% und steigerte den koronaren Blutfluss um mehr als das Doppelte (beides statistisch signifikant). Diese Zunahme war unabhängig davon, ob die Gefäße bereits vorgeschädigt waren. Darüber hinaus besserte Quinapril sowohl im epikardialen Stromgebiet als auch in den Widerstandsgefäßen bei 25% der Patienten statistisch signifikant die Endothelfunktion.

Substanzspezifische Effekte

Für die Bedeutung der gewebespezifischen ACE-Hemmung sprechen auch Befunde bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, bei denen die Aktivität des gewebeständigen ACE deutlich erhöht und die endothelvermittelte Fähigkeit zur Vasodilatation hochgradig eingeschränkt ist. Quinapril führte bei diesen Patienten zu einem ausgeprägten Anstieg der flussabhängigen Vasodilatation, während die Behandlung mit einem konventionellen ACE-Hemmer keinen Einfluss auf die Endothelfunktion hatte.

Für einen substanzspezifischen Effekt sprechen auch die Daten der 8-wöchigen BANFF-Studie (Brachial Artery ultrasound Normalisation of Forearm Flow), die bei 80 KHK-Patienten die Wirkung verschiedener Antiypertensiva auf die endothelvermittelte Vasodilatation prüfte. Eine signifikante Verbesserung der Endothelfunktion war auch hier ausschließlich unter Quinapril zu erkennen.

Bessere Prognose durch gewebespezifische ACE-Hemmer

Einen aktuellen Beleg dafür, dass sich eine gewebespezifische ACE-Hemmung auch prognostisch günstig auswirkt, erbrachte die HOPE-Studie: Die Therapie mit dem ACE-Hemmer Ramipril reduzierte die kardiovaskuläre Mortalität bei Patienten mit Risikofaktoren für ischämische Ereignisse in einem Zeitraum von 4 bis 6 Jahren um 24%, die Schlaganfallrate nahm um 32% ab und die Myokardinfarktrate um 20%. Diese Effekte wurden unabhängig von der Blutdrucksenkung erzielt und sprechen für einen direkten vasoprotektiven Effekt der ACE-Hemmung.

Quelle: Satelliten-Symposium "Endothelfunktion bei kardiovaskulären Erkrankungen: Gewebe-ACE im Focus", 27. April 2000, im Rahmen der 66. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie vom 27. bis 29. April 2000 in Mannheim.

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