Biochemie

H. Rüdiger et alNeues aus der Lectinologie –

Ausgelöst durch eine britische Fernsehsendung ("World in Action") am 10. 8. 1998 lief seit dem darauf folgenden Herbst bis jetzt eine Sensationsmeldung durch die wissenschaftliche (u. a. [1 - 4]) und die allgemeine Presse. Die Mitteilung besagte, schottische Wissenschaftler hätten herausgefunden, dass gentechnisch veränderte Nahrungsmittel schädlich für die Gesundheit seien. Die gentechnische Veränderung bestand in diesem Fall darin, dass in das Genom einer Kartoffelsorte die Erbinformation für das insektizide Lectin aus der Zwiebel des Schneeglöckchens übertragen worden war. Man sprach daher bald von "genetic hot potato" [1]. Damit rückte das Thema "Lectine" (vgl. [5]) nachhaltig in das öffentliche Bewusstsein. Zur Publizität des Begriffs "Lectin" trägt auch ein weiteres Mitglied dieser Proteinfamilie bei: Die Hoffnung, mit einem Lectin aus der Mistel Krebs wirksam behandeln zu können, wird wiederholt durch Berichte der Laienpresse und Firmenverlautbarungen genährt. Sicher ist es leicht, mit Schlagzeilen Emotionen wie Besorgtheit vor "Frankenstein-Food" oder Hoffnung auf Heilung durch "sanfte Medizin" zu wecken. Ob die Meldungen wirklich spektakulär sind, ist jedoch fragwürdig. Wir möchte dies auf Grund des gegenwärtigen Wissensstandes diskutieren.

Auf dem Gebiet der Lectinologie sind gerade in den letzten Jahren (siehe Kasten "Lectinforschung international beachtet") aufgrund der enormen methodischen Fortschritte in den Glykowissenschaften wichtige Einsichten für das Verständnis molekularen Erkennens und zellulärer Prozesse gewonnen worden. Dementsprechend stieg auch die Zahl der wissenschaftlichen Publikationen über Glykoproteine und Lectine im Zeitraum zwischen 1985 und 1995 von 5500 auf fast 23 000, also auf über das Vierfache [6, 7].

Kohlenhydrate als Informationsträger

Wenn der Begriff "Code" in einem biologischen Zusammenhang benutzt wird, denkt man fast ausschließlich an den genetischen Code der Desoxyribonucleinsäure (DNA). Es hat sich aber gerade in den letzten Jahren herausgestellt, dass diese Sichtweise unvollständig ist. Auch die (nach den Nucleinsäuren und Proteinen) dritte große Gruppe der Biopolymeren, die Kohlenhydrate, kann Information tragen [8, 9].

Unter dem Begriff "Kohlenhydrate" fasst man Mono-, Oligo- und Polysaccharide zusammen, die frei oder gebunden in Konjugaten (Glykoproteinen, Glykolipiden) vorkommen. Informationsträger sind nicht die als Homopolymere denkbar einfach aufgebauten Speicher- oder Strukturpolysaccharide wie Stärke, Cellulose oder Chitin, sehr wohl aber die komplexen Kohlenhydrate, deren Erforschung erst durch die Entwicklung moderner Methodik möglich geworden ist [8, 9].

Glykosylierung durch Enzyme

Bei den komplexen Kohlenhydraten handelt es sich um sekundäre Genprodukte, die durch eine konzertierte Aktion mehrerer Glykosyltransferasen und Glykosidasen entstehen [8]. Im Gegensatz zur Proteinbiosynthese, die streng an die Basenkomplementarität gebunden ist, werden komplexe Kohlenhydrate in der Art eines Fließbandverfahrens mit der Möglichkeit zur Variabilität zusammengesetzt: Ein Arbeiter nach dem anderen (hier Enzyme) trägt in einer ganz bestimmten räumlichen und zeitlichen Reihenfolge seinen Anteil zur Produktion (Glykanaufbau) bei. Da die Verfügbarkeit der Substrate (aktivierte Zucker) und der beteiligten Enzyme in Abhängigkeit vom Zelltyp reguliert wird, kann auf diese Weise ein Glykosylierungsmuster entstehen, das wie ein Fingerabdruck oder eine Signatur charakteristisch für einzelne Zellen ist.

Wie schon Avery et al. (1944) [10] zur Beziehung von Erbsubstanz zu Zuckerstrukturen im Falle von Pneumokokken andeuteten: "Thus, it is evident that the inducing substance (also die DNA, Anmerkung der Autoren) and the substance produced in turn (Polysaccharidanteil der Zellhülle) are chemically distinct and biologically specific in their actions", vermittelt das Genom über die Bereitstellung von Glykosyltransferasen den Aufbau einer neuen Dimension der Informationsübertragung.

Es ist daher ein Zeichen für Funktionalität der Produkte, dass man mit mindestens 500 Genen rechnen muss, die bei Säugetieren am Glykanaufbau beteiligt sind [11, 12]. Bereits der Fadenwurm Caenorhabditis elegans mit seinen nur 959 Zellen und ca. 13 000 codierenden DNA-Abschnitten (Genen) enthält allein schon für Fucosyltransferasen 18 möglicherweise aktive Gene [13].

Für einen biologischen Sinn und gegen die Interpretation der Glykosylierung als eine Laune der Natur spricht auch die Tatsache, dass die Ursachen einiger Krankheiten in derartigen Defekten liegen [14, 15]. Da es de facto nicht möglich ist, aus der DNA-Sequenz sichere Voraussagen über die Kohlenhydratstrukturen der verschiedenen Zelltypen im Körper zu machen, ist das Studium der Glykane per se unbedingt notwendig (zur Methodik siehe [8, 9]). Es kann nicht durch eine noch so detaillierte Genomanalyse ersetzt werden.

Die Sprache der Zucker

Die Zahl der Monosaccharide (Buchstaben des "dritten Alphabets des Lebens"), die die Natur für die Synthese der Glykokonjugate bereithält, ist nicht besonders hoch: weniger als ein Dutzend Bausteine, u. a. die Neutralzucker Glucose, Mannose, Galaktose, N-Acetylglucosamin, N-Acetylgalaktosamin, Xylose und L-Fucose. Worin liegt nun die außerordentliche Vielseitigkeit von Kohlenhydraten als Informationsträger?

Bereits ein kurzer Blick auf die Strukturformeln zeigt, dass diese Substanzklasse wesentlich mehr Möglichkeiten zur Dimerbildung hat als Nucleotide oder Aminosäuren, die in der Regel nur jeweils zwei mögliche Verknüpfungspunkte aufweisen (Abb. 1) und daher nur die Ausbildung linearer Polymere zulassen. Hingegen besitzt jedes Monosaccharid mehrere Hydroxylgruppen, die beim Aufbau von Glykanen glykosidische Bindungen knüpfen können (Abb. 1). Von den zehn theoretisch ableitbaren Dimeren der Glucose existieren tatsächlich fast alle in der Natur, während es aus gleichen Bausteinen jeweils nur ein Dinucleotid bzw. -peptid geben kann.

Die Variabilität der Oligomeren ist noch größer [16]: Für Hexapeptide, die aus dem Standardarsenal der 20 in Proteinen vertretenen Aminosäuren aufgebaut sind, errechnet sich eine Zahl von 6,4 x 107 möglichen Isomeren. Für Hexasaccharide resultiert eine Anzahl von 1,44 x 1015 linearen und verzweigten Isomeren. Diese Zahl übersteigt die der möglichen Hexapeptide um den erstaunlichen Faktor von 2,25 x 107.

Auch wenn solche Rechnungen Modellcharakter haben und nicht für jede theoretisch denkbare Bindung ein Enzym vorhanden ist [12], so zeigen sie doch, dass Oligosaccharide geradezu dafür prädestiniert sind, Zellen mit einem enormen Arsenal an Codeworten zur Kommunikation mit ihrer Umgebung (z. B. Nachbarzellen) auszurüsten. Hierbei spielt nicht nur die Sequenz eine Rolle, sondern auch die dreidimensionale Topologie [9, 17].

Die Rolle der Lectine

Rezeptoren, die die Signale des Zuckercodes empfangen und übersetzen, lassen sich elegant und methodisch einfach durch Anwendung synthetischer Markersubstanzen (Neoglykoproteine) an Zellen und Gewebeschnitten aufspüren [18]. Sie finden sich in allen eukaryontischen Zellarten, in Viren, Eubakterien und Protozoen [19].

Soweit sie nicht enzymatisch am Auf- und Abbau der Glykane beteiligt sind oder Immunglobuline darstellen, bezeichnet man sie als Lectine [5]. Ihre Aktivitäten sind schon seit über 100 Jahren bekannt (Tab. 1). Betrachtet man die Beschreibung der Koagulation von Taubenblut durch das Gift der Klapperschlange in den Smithsonian Contributions to Knowledge XII von 1860 als Agglutination, so stände die Ehre der Erstbeschreibung einer Lectin-Aktivität S. W. Mitchell zu. Im Bereich der tierischen Lectine hat die Forschung in den letzten Jahren detailliert beschrieben, wie Lectine den Zuckercode u. a. in Zellerkennung, gerichteten Transport und Zellwachstumsregulation übersetzen [8, 14, 20, 21].

Entdeckung der Lectine

Seit der Veröffentlichung der Dissertation von H. Stillmark an der Universität Dorpat aus dem Jahre 1888 (Abb. 2) weiß man, dass in Ricinusbohnen Proteine vorkommen, die in der Lage sind, Erythrozyten zusammenzuballen, zu agglutinieren (Tab. 1). Ihre Charakterisierung und die Entdeckung ähnlicher Proteine in vielen Pflanzen, wo sie vorzugsweise in den Speicherorganen (Samen, Wurzelstöcken, Knollen, Zwiebeln, Blättern) vorkommen, und zwar in manchmal erheblichen Mengen, begründeten die Lectinforschung an Pflanzen [5].

Die Entdeckung ihrer Zuckerspezifität, die hilfreich bei der Blutgruppenbestimmung war, und die Namensgebung folgten erst Jahrzehnte später (Tab. 1). Die Agglutinationsreaktion stellt die einfachste und auch heute noch vielfach genutzte Methode zum Nachweis von Lectinen dar. Sie beruht darauf, dass Lectine als Adhäsionsmoleküle fungieren können [19, 20, 22].

Funktion pflanzlicher Lectine

Die Frage nach der Funktion pflanzlicher Lectine steht schon lange im Brennpunkt von Experimenten, kann aber noch nicht als definitiv gelöst angesehen werden. Das liegt vor allem an der a priori falschen Fragestellung nach der physiologischen Funktion. Pflanzliche Lectine sind nach Herkunft, Lokalisation, zeitlichem Auftreten und Bindungsspezifität für Kohlenhydrate und andere Stoffe zu verschieden, als dass man eine allen gemeinsame Funktion erwarten könnte. Derzeit werden zwei Hypothesen eingehend bearbeitet:

1. Sie könnten anderen Proteinen der Speicherorgane (Speicherproteine, katabole Enzymen wie Glykosidasen und Phosphatasen) während ihrer Biosynthese als Packungshilfe oder Halterung dienen [23]. Dieses Thema soll hier nicht weiter behandelt werden. 2. Sie könnten Pflanzen vor Fraßfeinden oder vor Infektionen durch Mikroorganismen zu schützen. Tatsächlich sind einige Lectine (so auch das von Stillmark entdeckte Ricin und die beiden Lectine der Mistel) hochgiftig für Säugetiere. Andere hingegen schädigen Insekten oder auch Pilze (Tab. 1).

Die insektizide/fungizide Wirkung ist der Grund für Überlegungen, Lectine im biologischen Pflanzenschutz einzusetzen. Auch in der Tumortherapie richten sich Hoffnungen auf die Nutzung dieser Zellgifte.

Mechanismen der Toxizität

Ricin wie auch die Lectine der Mistel stellen die potenteste Form toxischer Zuckerrezeptoren aus Pflanzen dar. Sie bestehen aus einer lectinartigen und einer enzymatischen Untereinheit (Lectin-Toxin-Komplex). Mit dem Lectinteil docken sie (ähnlich wie bakterielle AB-Toxine) an Zielzellen an. Um ganz unselektiv allen Fraßfeinden Schaden zuzufügen, dienen als Zielpunkte Epitope auf der Zelloberfläche tierischer Zellen, die häufig vorkommen, nämlich Galaktoside [23 - 26].

Nach Andocken und Transport in die Zellen entfaltet die andere Untereinheit (eine rRNA-N-Glykosidase) ihre tödliche Aktivität gegen die Ribosomen, speziell die N-glykosidische Bindung von A4324 der 28S rRNA [23]. Die Funktionsfähigkeit des gesamten Ribosoms bricht danach zusammen.

Lectine gehören zu den stärksten Giften, die die Natur bereithält. Die letale Dosis (LD50) der beiden Mistellectine beträgt bei der Maus 0,86 µg bzw. 1,4 µg [26]. Der "Regenschirm-Mord", der seinerzeit Schlagzeilen machte, wurde mit Ricin verübt (s. Kasten). Die Hoffnung, Krebs gezielt mit einem Lectin der AB-Toxinklasse bekämpfen zu können, ist trügerisch. Diesen Toxinen fehlt die Selektivität für Tumorzellen, sodass sich ihre giftige Wirkung ungerichtet im Körper entfaltet. Klinische Versuche mit Ricin wurden daher nach einer Phase-I-Beobachtung nicht weitergeführt.

Lectine in Nahrungsmitteln

Eine weitere Form der Toxizität von Lectinen hängt unmittelbar mit ihrer Fähigkeit zur Bindung von Kohlenhydraten zusammen. Nach Genuss pflanzlicher Nahrung können Lectine an diejenigen Glykokonjugate binden, die den Verdauungstrakt von Säugetieren und Insekten auskleiden. Die resultierende Blockade führt dann nicht nur zu verschlechterter Resorption, sondern letztlich auch zur Abtragung der schützenden Mucusschicht und zur Zerstörung der Darmschleimhaut. Der Prototyp eines solchen Lectins stammt aus der Gartenbohne (Phaseolus vulgaris). Daher darf man Bohnen nicht roh essen, sondern muss sie unbedingt zumindestens einige Zeit auf 100 °C erhitzen, um das Lectin zu denaturieren.

Vor einigen Jahren wurde im Fachhandel ein Präparat aus der "amerikanischen kidney-Bohne" (eine Phaseolus vulgaris-Sorte) angeboten, das, wie die Werbung behauptete, eine schlankmachende Wirkung haben sollte. Wir konnten seinerzeit nachweisen, dass dieses Präparat große Mengen an nativem Lectin enthielt [27]. Die behauptete Wirkung hätte dann als Ursache die Blockade der Darmmucosa durch Lectin haben können. Auf die aus unserer Sicht bestehende Gefährdung der Anwender fand sich in der Werbung kein Hinweis.

Glücklicherweise sind jedoch solche gravierenden Wirkungen von Lectinen in Nahrungsmitteln selten. Obwohl die Passage durch den Verdauungstrakt keineswegs zu ihrer vollständigen Inaktivierung führt (Beispiel Erdnusslectin [28]) und sie sogar intakt im Blutstrom detektiert werden können [29], sind die meisten Lectine in unseren Speisen (z. B. aus Getreide, Erbsen, Kartoffeln, Tomaten, Zwiebeln oder Knoblauch) ungefährlich. Sie wenden sich also nicht gegen den "Fraßfeind" Mensch.

Lectine als Insektizide

Hingegen könnten einzelne Lectine als Schutz vor gefräßigen Insekten dienen. Besonders in Wurzeln (z. B. das chitinbindende Lectin aus Rhizomen der Brennnessel) und Knollen sollen sie den Schädlingen den Appetit verderben. Daher werden sie nun auf ihre Verwendbarkeit im Pflanzenschutz getestet. Als erster Schritt in diese Richtung werden transgene Pflanzen erzeugt.

Transgene Pflanzen

Ein Lectin, das Insekten, z. B. Blattläuse, schädigt, stammt aus der Zwiebel des Schneeglöckchens (Galanthus nivalis-Agglutinin, GNA) [30, 31]. Seine Zuckerspezifität betrifft Mannoside [32]. Mit zwölf Bindungsstellen und einer ausgeprägten kristallographischen Symmetrie (222) dockt das GNA-Tetramer fest an die Zielpunkte geeigneter Mannoside an [33]. Insekten, an die das GNA verfüttert wurde, wuchsen langsamer und bekamen weniger Nachkommen als die Kontrolltiere [31]. Histologische Untersuchungen am Reisschädling Nilaparvata lugens belegten die Vermutung, dass das GNA an den zum Lumen gerichteten Epithelzellen des Mitteldarms anheftet [34].

Wegen seiner insektiziden Wirkung bietet es sich an, das GNA als Alternative zum Toxin aus Bacillus thuringiensis in transgene Pflanzen einzubauen [35 - 39]. Wenn dann ein Fraßschutz ohne unerwünschte ökologische Langzeitwirkungen vorliegt, muss eine transgene Nutzpflanze weitere Prüfhürden nehmen, bevor ihr Verkauf vertretbar ist. So muss sie, um als "neuartiges Lebensmittel" zugelassen zu werden, in Fütterungsversuchen von mindestens 90 Tagen Dauer ihre Unbedenklichkeit an Nagern beweisen.

Auswirkungen auf das Ökosystem?

Es ist zur Zeit noch zu wenig gesichert, wie sich der Anbau von transgenen Pflanzen in großem Stil langfristig auf das Ökosystem auswirkt. Diese Frage kann definitiv erst durch Freilandversuche beantwortet werden, die wiederum nicht risikofrei sind. Dass diesbezügliche Bedenken nicht leichtfertig ignoriert werden dürfen, belegen u. a. Daten von Modellstudien.

So wurde Pollen von transgenem Bt-Mais auf eine Seidenpflanze (Asclepias curassavica), die Futterpflanze der Raupen des Monarchfalters, aufgebracht und gelangte somit in deren Nahrungskette. Darauf nahmen die Nahrungsaufnahme, das Gewicht und die Überlebenszeit der Larven ab [41, 42]. Da der Wind Maispollen wahllos über das Land verbreitet, kann demnach langfristig ein unerwünschter Effekt auf die Artenvielfalt nicht ausgeschlossen werden.

In einer anderen Studie wurden Blattläuse auf den Blättern von transgenen Kartoffelpflanzen gezogen, die das Gen für das Schneeglöckchen-Lectin enthielten, und später an Marienkäfer verfüttert; auch hier waren Schädigungen der Käfer zu beobachten [43]. In einer dritten Versuchsreihe wurden Raupen, die sich von einer transgenen Pflanze ernährt hatten, einer Schlupfwespe zur Eiablage ausgeliefert. Dabei konnte man jedoch keinen schädigenden Einfluss auf die Entwicklung der neuen Schlupfwespengeneration beobachten [44]. Aus den wenigen Versuchen darf man noch keine allgemeinen Schlüsse ziehen. Trotz des beträchtlichen Aufwandes sind weitere Versuche unumgänglich.

Der Wirbel um die Genkartoffel

Am 10. August 1998 trat Dr. Arpad Pusztai, tätig am Rowett Research Institute in Aberdeen, im britischen Fernsehen auf und berichtete über seine Versuche, in denen er Ratten mit Kartoffeln und dem schon genannten Lectin des Schneeglöckchens (GNA) gefüttert hatte. Das GNA wurde entweder der Nahrung beigemischt oder durch Verzehr transgener Kartoffeln aufgenommen.

Pusztai interpretierte seine Versuche dahingehend, dass die mit solcher Nahrung gefütterten Ratten Schäden des Verdauungstraktes und des Immunsystems erlitten hätten, was zu verringertem Wachstum und Anfälligkeit für Krankheiten geführt habe. Er meinte auch, erkannt zu haben, dass nicht die Anwesenheit des Lectins allein für die Schäden verantwortlich sei, sondern dass die genetische Manipulation an sich diese Folgen hervorgerufen habe. Somit wären gentechnisch hergestellte Lebensmittel a priori gefährlich.

Seine Ausführungen gipfelten in der publikumswirksamen Aussage: "If you gave me the choice now, I wouldn't eat it." (zitiert nach [1]). Da er nach Einschätzung der Institutsleitung nur ungenügendes Datenmaterial für diese weitreichenden Behauptungen vorlegen konnte, wurde Pusztai von seinem Posten entbunden und in den vorzeitigen Ruhestand versetzt. Die Folge war ein kräftiges Rauschen im Blätterwald mit dem Tenor, die Allianz von Institut und Industrie würge alle unliebsamen Informationen ab und lasse kritische Forscher persönlich verfolgen. Seine Darstellung hat Pusztai deshalb im Internet unter www.rri.sari.ac.UK/gmo/ajp.htm zugänglich gemacht.

Um die Diskussion zu versachlichen, nahm sich die renommierte Royal Society der Angelegenheit an. Das Ergebnis dieser Begutachtung war ausgesprochen negativ (im Internet nachzulesen unter www.royalsoc.ac.uk/st_pol54.htm). Die Endbewertung monierte, dass die Daten aus verschiedenen Gründen (u. a. unterschiedlicher Gehalt der gentechnisch veränderten und der normalen Kartoffeln an verschiedenen Inhaltsstoffen, fehlende Kontrollen und beachtliche Standardabweichungen durch zu kleine Gruppengrößen) nicht die weitreichenden und allgemeinen Schlussfolgerungen rechtfertigten, und dass die Arbeit daher: "flawed in many aspects of design, execution and analysis" erscheine [4].

Um Fehlinterpretationen aus Unkenntnis über die Daten auszuschließen, entschloss sich die angesehene medizinische Zeitschrift "Lancet", Pusztais Ergebnisse nach Revision aufgrund von kritischen Stellungnahmen zu veröffentlichen [45]. In begleitenden Kommentaren [46, 47] wurde darauf hingewiesen, dass auf diese Weise dem Vorwurf der Konspiration die Spitze genommen werden solle. Jedem Leser solle es so ermöglicht werden, sich ein eigenes Bild zu machen. Zu den anfänglich behaupteten negativen Auswirkungen auf das Wachstum findet sich übrigens in dem revidierten Artikel kein Verweis. Tatsächlich wirken die mitgeteilten Ergebnisse insgesamt kaum sensationell und haben eher vorläufigen Charakter (Tab. 2).

Schwachpunkte der Studie

In ihrem Kommentar verweisen Kuiper et al. [47] darauf, dass keine Kontrollen mit anderweitig, etwa durch einen Leervektor genmodifizierten Kartoffeln mitgeführt wurden, um den angenommenen Effekt der Genommanipulation (nicht den Effekt des Lectins) verifizieren zu können. Der Einfluss der proteinarmen Diät (6%) und des schwankenden Nährstoffgehalts der Genkartoffeln sollte ebenfalls bei der Interpretation beachtet werden. Die berichteten Veränderungen der Schleimhautdicke und der Lymphozytenzahl seien damit eher Anstoß zu weiteren Arbeiten an größeren Testgruppen, die ohnehin gesetzlich vorgeschrieben sind, wenn eine Zulassung als "neuartiges Lebensmittel" angestrebt wird. Auch fehlende Verblindung der Versuchsgruppen bei der Auswertung und fehlende Versuche, die Lectindosis systematisch mit Wirkungen zu korrelieren, erweitern die Zahl der methodischen Schwachpunkte [48].

Keine Sonderregelungen für genmodifizierte Produkte

Obwohl die bisher behauptete negative Auswirkung auf das Wachstums den Daten nicht zu entnehmen ist, besteht die Gefahr, dass diese mängelbehaftete Studie durch die Publikation in Lancet ungerechtfertigt aufgewertet wird [48]. Unstrittig ist, dass die lectinhaltigen Kartoffeln ohnehin nicht zum menschlichen Verzehr, sondern "for experimental purpose only" produziert worden waren [43]. Andererseits sind Befürchtungen im öffentlichen Bewusstsein, das bereits durch die BSE-Affäre geschärft war, von Verantwortlichen aus der Industrie nicht immer ernst genommen und eher heruntergespielt wurden.

Von der Nutzung rekombinanter Proteine bei der Käseherstellung bis zu transgenen Produkten reicht die Palette im weitesten Sinne gentechnisch hergestellter Lebensmittel. Wenn diese Diskussion jetzt dazu beiträgt, den gesetzten Sicherheitsstandard bei neuen Produkten der "second generation" vor ihrer Zulassung mit toxikologischen Studien und Nährwertbelegen überzeugend zu dokumentieren und somit Vertrauen zu bilden [47], so wäre dies ein Fortschritt. Hier darf nicht der Eindruck entstehen, dass Unbedenklichkeitskontrollen für Nahrungsmittel aus genmanipulierten Pflanzen nicht streng genug gehandhabt werden. Sonderregelungen mit Erleichterungen auf dem Weg zur Vermarktung wären in diesem Bereich nicht konsensfähig.

Lectinbezogene Misteltherapie

Im Gegensatz zu den Gepflogenheiten im Lebensmittelbereich sind im Bereich der Medizin für die "Besonderen Therapierichtungen" Sonderregelungen für die Zulassung gängig, jedoch weniger stark im öffentlichen Bewusstsein verankert. Sie gelten auch für die Vermarktung potenter pflanzlicher Substanzen als Bestandteile pflanzlicher Extrakte. Die Umstellung von Produkten mit variablen Stoffgehalten zu normierten Präparaten im Falle des Mistellectins im Rahmen dieser Sonderregelung wirft die Frage nach Erfüllung des Gebotes auf Nachweis der Unbedenklichkeit und des klinischen Nutzens auf.

Allein schon die Namen einzelner Mistelpräparate (z. B. Lektinol® oder Cefalektin®) machen die Bedeutung ersichtlich, die neuerdings dem darin enthaltenen Lectin eingeräumt wird. Das Galaktosid-bindende Lectin der Mistel (Viscum album-Agglutinin, VAA-I; früher auch ML-1 genannt) wirkt in vitro und in vivo in einem engen Konzentrations- bzw. Dosisbereich als Immunmodulator [25, 49]. Diese Wirkung wird von der N-Acetylgalaktosamin-bindenden Aktivität nur in vergleichsweise geringem Umfang ausgelöst. Bei dem VAA-I schließt sie u. a. die erhöhte Sekretion proinflammatorischer Zytokine wie Interleukin-6 (IL-6) durch Monozyten ein [50, 51].

Das Spektrum seiner Effekte hat uns bewogen, VAA-I in die Klasse der "biological response modifier" einzuordnen, wobei diese Zuordnung jedoch noch keinen Rückschluss auf einen klinischen Erfolg zulässt [52]. Hier muss zwischen Wirkung auf Laborparameter und therapeutischer Wirksamkeit unterschieden werden.

Unbedenklichkeit fragwürdig

Die Ansichten über die Unbedenklichkeit und den Wert einer lectinorientierten Mistelanwendung gehen auseinander. Auch die Variante der Misteltherapie, bei der man sich entgegen der ursprünglichen anthroposophischen Intention auf das Lectin als wesentliche Wirksubstanz bezieht (Normierung), ist aufgrund der arzneirechtlichen Sonderregelungen für die "Besonderen Therapierichtungen" marktfähig geworden.

Obwohl die vermeintliche Einstellung des Gehaltes an diesem potenten Immunmodulator dem ansonsten stark variablen Vielstoffgemisch eine neue Qualität gibt, wird in Sicherheitsfragen gerne auf die bestehende Erfahrung mit nicht-standardisierten Extrakten verwiesen. Ein akzeptabler Rückverweis würde einschließen, dass der Lectingehalt solcher nicht mehr verfügbarer Extrakte genau bekannt ist und trotz u. a. starker saisonaler Schwankungen exakt der immunmodulatorischen Dosierung von 1 bis 2 ng/kg Körpergewicht entsprochen hat. Da solche Belege nicht vorliegen, kann man nicht wissen, ob und wie häufig lectinbezogene Misteltherapie früher zufällig durchgeführt wurde. Hingegen werden schon jetzt hohe Erwartungen in diese experimentelle Therapieform geweckt.

Wirksamkeit fragwürdig

Von der Seite der Anbieter und Proponenten wird weitflächig Wirksamkeit und Unverzichtbarkeit des Einsatzes von VAA-I-normierten Präparaten in der Krebsbehandlung suggeriert. Ein Flussdiagramm der Fa. Helixor, gerade vier Jahre nach der Erstbeschreibung der zytokininduzierenden Kapazität des Lectins im Jahre 1990 [51] erstellt, leitet aus der Zytokinfreisetzung automatisch immunologische Wirkungen hin zu klinischer Wirksamkeit (angeblich objektivierbar als Verlängerung der Überlebenszeit) ab [53].

Die Fa. Weleda bewirbt Iscador® und Iscador® spezial, zwei Präparate ohne deklarierten bzw. mit gleichbleibendem Lectingehalt, als "gute Alternative oder Ergänzung zur aggressiven Krebstherapie". Dass ein materieller Wirkstoff (Lectin) zentrale Bedeutung für ein anthroposophisches Heilmittel aufweisen soll, gibt zu denken. Denn die auf den Postulaten des Lehrmeisters R. Steiner fußende Anthroposophische Medizin sieht als Wirkebene für die von Kundigen erschaubare Spiritualität der Mistel den Äther- und den Astralleib an. Deren harmonisches Zusammenspiel soll durch den Einfluss ahrimanischer Wesen gestört sein (für weitergehende Diskussion dieser Problematik siehe [25, 54 - 56]).

Zudem verwundert aus naturwissenschaftlicher Sicht der konstante Indikationsanspruch der beiden Präparate trotz fehlender stofflicher Identität und die Neueinstellung des klinisch vermeintlich seit Jahrzehnten bewährten Extraktes auf den Lectingehalt. Wie eine lectinbezogene Dosierung gemäß der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis zu begründen ist, erscheint uns rätselhaft.

Gefahren der alternativen Medizin

In der amtlichen Begründung zu § 2 Abs. 1 Satz 3 SGB V heißt es, dass "es nicht Aufgabe der Krankenkassen ist, medizinische Forschung zu bezahlen". Dies gilt auch für den Bereich der unkonventionellen Medizin. Ferner bestehen sicher auf allen Seiten keine Zweifel daran, dass "Patienten einen Anspruch auf therapeutische Verfahren, die dem derzeit allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnis entsprechen und deren Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit gesichert sind", haben [57, 58]. Dann bereitet es folgerichtig keine Schwierigkeiten, dem Inhalt eines Editorials des New England Journal of Medicine einhellig zuzustimmen:

"But assertions, speculations and testimonials do not substitute for evidence. Alternative treatments should be subjected to scientific testing no less rigorous than that required for conventional treatments" [59].

Die Definition eines Wirkstoffes, seiner Dosierung und möglicher Wirkmechanismen führt pflanzliche Stoffgemische in eine neue Phase der Bewertung. Ob solche innovativen Anwendungsarten klinisch unbedenklich sind, entscheidet ausschließlich die experimentelle Evidenz. Bei Immunmodulatoren rückt die in jüngster Zeit vermehrt dokumentierte Ambivalenz von Zytokinwirkungen in den Mittelpunkt des Interesses. Zellen des Immunsystems können nach ihrer Aktivierung nicht nur antitumorale Potenz entfalten, sondern über Zytokine und Wachstumsfaktoren auch Angiogenese und Tumorwachstum stimulieren. Diesem Aspekt der Immunsystem-Tumor-Interaktion, der als "understudied and insufficiently acknowledged" [60] eingeschätzt wurde, gehen wir am Beispiel der lectinbezogenen Misteltherapie nach.

Ambivalenz der Immunmodulation

Die proinflammatorischen Zytokine, deren Sekretion durch Lectindosen im engen immunmodulatorischen Bereich (in vivo: 1 bis 2 ng/kg Körpergewicht) erhöht wird, können durchaus auch an Tumorzellen binden und daraufhin Wirkungen auslösen. In der Kultur liegen für eine Vielzahl von malignen Zelltypen (u. a. Zellen von Leukämien, Lymphomen, neuroektodermalen Tumoren, Kolon-, Nierenzell-, Ovarial- oder Prostatakarzinomen und Osteosarkomen) Daten vor, wonach unter den jeweils gegebenen In-vitro-Bedingungen u. a. IL-6 zur Erhöhung des Wachstums führt (Übersicht in [25, 61]). Diese Befunde sollten nicht leichtfertig als "nicht relevant" abgetan werden; denn parallel dazu wächst die Einsicht, dass solche Mediatoren auch in vivo Tumoren stimulieren können (Tab. 3).

Da Zytokine das Wachstum von Tumorzellen fördern können, wäre zu erwarten, dass die Erhöhung der Serumspiegel dieser Botenstoffe zumindestens bei einzelnen Tumorpatienten mit einer kürzeren Lebenserwartung korreliert. Diese Vermutung ist u. a. für Patienten mit Lymphomen, Plasmozytomen, nicht-kleinzelligen Bronchial-, Magen-, Nierenzell-, Prostata- oder Ovarialkarzinomen eindeutig bestätigt worden (Übersicht in [61]). Ferner mehren sich die Hinweise auf Beteiligung von IL-6 an der Entwicklung der Kachexie [76, 77].

In solchen Fällen muss überzeugend begründet werden, dass der Patient durch weitere Erhöhung des Zytokinspiegels aufgrund der Wirkung immunmodulatorischer (integrativer, komplementärer) Faktoren nachweislich zumindestens keinen Schaden nimmt. Die Kopplung von IL-6 mit der Erhöhung des Spiegels an C-reaktivem Protein, die durch Wirken dieses Proteins erhöhte Steigerung der Serumverfügbarkeit an löslichem IL-6 Rezeptor (sIL-6R, gp80, CD126) und die Bindung des IL-6/sIL-6R-Komplexes an Tumorzellen über die signaltransduzierende gp130-Kette, die von vielen Zellen exprimiert wird, weisen auf eine weitere Möglichkeit, wie IL-6 sogar trotz Fehlens einer IL-6R-Expression in vivo Tumorzellen stimulieren kann [78].

Ob in individuellen Fällen anstelle der Immunstimulation eher antiinflammatorische Eingriffe indiziert sein könnten, um z. B. den IL-6 Spiegel zu senken und/oder IL-6 Wirkungen zu blockieren, verdient weitere Prüfung, auch in der Palliativbehandlung. Wenig beruhigend wirkt weiterhin, dass in der Literatur über negative Effekte durch Mistelextrakte bzw. -lectin in der Zellkultur, in Tumorexplantaten, bei Tierversuchen und klinischer Anwendung be- richtet wird. Befunde, die auf die realistische Möglichkeit einer Gefährdung zumindestens einzelner Patienten bei bestimmten Tumorarten und/oder -stadien durch (lectinbezogene) Mistelanwendung hinweisen, gibt Tabelle 4 wieder.

Dass ein Lizenznehmer eines Mistelpräparates alle Hämoblastosen von der immunmodulierenden Misteltherapie ausgeschlossen hat (auf Nachfrage in einem Leserbrief publiziert, in der Produktinformation nicht enthalten), ist für uns ein Schritt in die richtige Richtung [85]. Denn trotz guter Absicht könnte die Immunmodulation böse Folgen bei einzelnen Patienten haben: "Non enim quod volo bonum, hoc facio; sed quod nolo malum, hoc ago." Auch Berichte über Erkrankungen mit möglicher Immunpathogenese in Verbindung mit Mistelanwendungen verdienen beachtet zu werden [86, 87]. Die Hoffnung auf Erfolge der Krebsbehandlung mit "sanfter Medizin", wie sie in einer Pressemitteilung einer Herstellerfirma zum Ausdruck kommt [88], erscheint derzeit wenig begründet. Wirksamkeit der Misteltherapie nicht belegt Das Datenmaterial der in der Fachliteratur der letzten Jahre veröffentlichten Berichte zur klinischen Misteltherapie "rechtfertigt nicht die unkontrollierte, allgemeine Anwendung und die in der Werbung erhobenen Ansprüche" [89] und ist für behauptete Wirksamkeit "weak and inconclusive" [90]. Beim Melanom ist die geprüfte Anwendung "ineffective" [91].

Die durchschnittliche methodische Qualität von geprüften Aufsätzen in diesem Sektor wird als "disappointingly poor" [92] gesehen. Auffällige Mängel in einer vorgeblich positiven Publikation, aufgelistet von Sauer [93], tragen "nicht gerade dazu bei, das Vertrauen in die Komplementäre Medizin zu wecken" [93]. Auf Anfrage eines Arztes bezüglich der Anwendung von Mistelextrakten (Iscador® u. a.) stufte die Redaktion des unabhängigen arzneitelegramm kürzlich "in Anbetracht der wissenschaftlichen Datenlage die Nutzen-Risiko-Bilanz für Krebspatienten negativ" ein [94].

Insgesamt stellen die dargelegten Befunde zur Problematik der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit immunmodulatorischer Mistelanwendung aus unserer Sicht die Berechtigung zu ihrer allgemeinen, unkontrollierten Vermarktung in Zweifel. Ob man eine klinische Prüfung überhaupt befürworten kann, um das Eintreten plausibler und in Modellen belegter Risiken zumindestens bei einzelnen Patienten verlässlich auszuschließen, bezieht auch die ethische Dimension ein. Nach den Prinzipien für Good Clinical Practice gilt: "Foreseeable risks should be weighted against the anticipated benefit; anticipated benefit should justify the risks. Fazit Sowohl bei Genkartoffeln als auch bei alternativen Angeboten zur Krebsbehandlung erwartet der Konsument mit gutem Recht einen gefahrlosen Konsum bzw. eine sichere Anwendbarkeit (primum non nocere). Ob sich ein Produkt langfristig erfolgreich bewährt, hängt davon ab, ob dieses Vertrauen gerechtfertigt ist. In diesem sensiblen Bereich spielen die Medien eine nicht zu unterschätzende Rolle.

Während die Nahrungsmittelproduktion mit transgenen Pflanzen auf große Skepsis trifft, profitieren Produkte der "sanften Medizin" derzeit von einer positiven Grundeinstellung der Öffentlichkeit. Doch im Fall der lectinbezogenen Misteltherapie sollten die langfristigen Geschäftsinteressen der Hersteller vereinbar sein mit einer eingehenden Risikoevaluierung, deren Notwendigkeit sich aus den in Tabelle 4 aufgelisteten Daten ergibt.

Im gegenwärtigen Stadium der Testung, in dem

  • ein allgemeines Risikopotenzial plausibel dokumentiert ist,
  • Gesundheitsrisiken zumindestens für einzelne Patienten nicht ausgeschlossen werden können und
  • die Wirksamkeit nicht überzeugend belegt ist, sollten die Hersteller die klinische Anwendbarkeit selbstkritisch in Frage stellen. Ein Rückverweis Evaluierung in die präklinische Phase oder zumindestens eine Einschränkung der allgemeinen Anwendung auf die streng kontrollierte Prüfung, in der der klinische Verlauf bei jedem Patienten engmaschig erfasst wird, wären aus unserer Sicht ratsam. Analog lässt sich ein unspektakulärer, zur beharrlichen Problembearbeitung mahnender Tenor auch in Arbeiten zur Bewertung transgener Pflanzen finden, wenn das Ziel "development of safe and durable pest-resistant transgenic crops" [43] bei hoher Akzeptanz erreicht werden soll.
  • In letzter Zeit haben zwei pflanzliche Lectine teils positiv, teils negativ Schlagzeilen gemacht: das Maiglöckchenlectin GNA und das Mistellectin VAA-I. Eine gentechnisch veränderte Kartoffelsorte, die das insektizide GNA produziert, geriet in den Verdacht, auch für den Menschen gesundheitsschädlich zu sein; dagegen richten sich auf VAA-I große Hoffnungen, dass es ein wirksames Mittel gegen Krebs sei.

    "Regenschirm-Mord" Mit Ricin ermordete vor über zwanzig Jahren der bulgarische Geheimdienst den exil-bulgarischen Mitarbeiter Georgi Markow von BBC London, der dem bulgarischen Staat durch seine Sendungen lästig geworden war. Die Affäre bekam den griffigen Namen "Regenschirm-Mord", weil dem Opfer im Londoner Büroschlussgedränge das Toxin mit Hilfe einer Injektionsnadel appliziert wurde, die in einer Regenschirmspitze versteckt war (Der Spiegel, 10. 2. 1992, S. 168–170).

    Frankenstein food Begriffe wie "Frankenstein food" belegen, wie emotionsgeprägt bei uns die "grüne Gentechnik" im Gegensatz zur "roten Gentechnik" ist, die aufgrund breiter medizinischer Verwertung deutlich geringere Akzeptanzprobleme hat. Während in den USA herbizidresistentes Saatgut der Sojabohne bereits einen Marktanteil von 32% und transgener Bt-Mais, der als Insektenschutz Bacillus thuringiensis- Toxine produziert, von 22% wurde. Zudem ist die zögerliche Haltung der Industrie bei der Warendeklaration gentechnischer Produkte sicher nicht vertrauensfördernd.erobert haben [40], wollen sieben große Handelsketten, die zusammen mehr als 75% des deutschen Lebensmittelmarktes abdecken, keine Produkte in ihr Angebot aufnehmen, für deren Herstellung Genmanipulation eingesetzt.

    Zeitfaktor Bei der Risikoabschätzung verdient der Zeitfaktor gebührende Beachtung. Wenn in Fütterungsversuchen mit transgenen Pflanzen die Fraßfeinde und auch weitere Mitglieder der Nahrungskette nur geringe Einbußen an Lebenszeit oder Fruchtbarkeit erfahren, so ist auf keinen Fall zu unterschätzen, dass sich im Verlauf mehrerer Generationen selbst geringste Nachteile, die eine Spezies erfährt, in einer geometrischen Reihe fortpflanzen. Eine Spezies, die eine um nur wenige Prozent verringerte Lebensdauer bzw. Zahl an Nachkommen im Vergleich zur Konkurrenz hat, kann damit langfristig vollständig ausgelöscht werden. Bei einer um 10% verringerten Zahl an Nachkommen bleibt rein rechnerisch nach 65 Generationen nur noch eine Restpopulation von 0,1% (0,965