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Pharmazeutische Technologie: Die richtige Salbengrundlage

Am 28. November sprach Dr. Claudia S. Leopold, Institut für Pharmazeutische Technologie der Universität Düsseldorf, vor der Pharmazeutischen Gesellschaft Württemberg e.V., Regionalgruppe der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft, über das Thema "Die richtige Salbengrundlage - worauf es ankommt". Sie erinnerte u. a. daran, dass nach den Leitlinien zur dermatologischen Magistralrezeptur" bei dermatologischen Rezepturen ein konkretes Enddatum der Aufbrauchfrist auf dem Etikett vermerkt sein muss.

Obwohl dem Apotheker bei der Auswahl einer geeigneten Salbengrundlage in der Praxis häufig kein großer Handlungsspielraum eingeräumt wird, so gibt es doch Fälle, in denen das Fachwissen und die Erfahrung des Apothekers auf dem Gebiet der Rezepturentwicklung gefragt ist. Bedingt durch die Sparmaßnahmen im Gesundheitswesen, insbesondere die Einführung der fachgruppenspezifischen Praxisbudgets, wird der Apotheker bei der Entwicklung, Herstellung und Abgabe von dermatologischen Rezepturen in Zukunft vermehrt gefordert sein. Seien es nun Fragestellungen, die aus der Zusammenarbeit mit einem benachbarten Dermatologen resultieren, oder die Entwicklung von eigenen "Hausspezialitäten": Bei der Auswahl der richtigen Salbengrundlage ist jeweils eine Reihe von Aspekten zu beachten.

Applikationsort Haut

Je nach Zusammensetzung der herzustellenden Zubereitung können bei Externa unterschiedliche Ziele verfolgt werden: Einerseits kann durch Topika eine lokale Wirkung auf bzw. in der Haut oder eine regionale Wirkung z.B. im Gelenkbereich erreicht werden. Lokale Wirkungen sind erwünscht bei Sonnnenschutzmitteln, Insektenrepellents bzw. Antimykotika, Antihistaminika, Lokalanästhetika und Glucocorticoiden.

Eine regionale Wirkung ist das Ziel bei Antirheumatika bzw. Antiphlogistika. Andererseits kann mit Externa bei entsprechend hoher Penetrationsgeschwindigkeit des Wirkstoffes die transdermale Resorption und damit eine systemische Wirkung erzielt werden. Wirkstoffe wie ISDN, Scopolamin, Nicotin, Fentanyl und diverse Sexualhormone werden in Salben oder transdermalen Systemen eingesetzt.

Hauttyp, Hautzustand

Bei der Auswahl einer geeigneten Grundlage für dermatologische und kosmetische Zubereitungen spielt der Hauttyp und der Hautzustand eine herausragende Rolle. Nicht selten entscheidet hier die Salbengrundlage mit über Erfolg oder Misserfolg der Therapie. Während bei trockener Haut eher lipophile Salbengrundlagen oder Cremes vom Typ W/O zu bevorzugen sind, sollten bei fettiger Haut Hydrogele, PEG-Grundlagen oder Emulsionszubereitungen des Typs O/W zum Einsatz kommen.

Bezüglich des Hautzustandes bei erkrankter Haut sind ähnliche Prinzipien anzuwenden: Bei akuten, nässenden, gerötet heißen Hauterscheinungen werden austrocknende, kühlende Grundlagen wie z.B. alkoholische Zubereitungen oder Schüttelpinselungen eingesetzt, während bei chronischen, trocken-spröden Hautveränderungen lipophile Gele und W/O-Emulsionsgrundlagen zum Einsatz kommen.

Lösungssalbe versus Suspensionssalbe

Wenn ein gegebener Wirkstoff in eine geeignete Salbengrundlage eingearbeitet werden soll, dann ergibt sich die Frage, ob dieser gelöst oder suspendiert vorliegen wird. Dies hängt von der zu applizierenden Dosis und der Löslichkeit des Wirkstoffes in der Salbengrundlage ab. In jedem Fall sollte vor Herstellung der Salbe bekannt sein, ob eine Lösungs- oder Suspensionszubereitung erwünscht ist.

Beide Salbentypen unterscheiden sich in der Penetrationskinetik des Wirkstoffes: Während bei Suspensionssalben laut 1. Fick'schem Gesetz mit einer Kinetik nullter Ordnung, also zeitkonstanter Wirkstoffzufuhr bei maximalem Wirkstoffflux, zu rechnen ist, nimmt bei Kinetik erster Ordnung die Penetrationsgeschwindigkeit mit der Zeit ab, sodass sich das Vehikel mehr oder weniger schnell entleert.

Hier gilt es zu beurteilen, welches Ziel mit der zu applizierenden Salbe verfolgt werden soll. Bei regionaler und systemischer Wirkung ist sicherlich die maximale Penetrationsgeschwindigkeit über längere Zeit, und damit eine Suspensionszubereitung, erwünscht. Umgekehrt wird man bei Applikation von Sonnenschutzmitteln und Insektenrepellents eine möglichst niedrige Penetrationsgeschwindigkeit anstreben. Hier bietet sich eine Lösungssalbe mit hoher Wirkstofflöslichkeit an.

Beim Einsatz von Suspensionssalben sollte beachtet werden, dass es bei extrem niedriger Wirkstofflöslichkeit in der Grundlage zu Nachlöseproblemen in der Salbe kommen kann, d.h. nicht die Penetration der Hornschicht, sondern die Wirkstofffreisetzung aus der Salbe wird zum geschwindigkeitsbestimmenden Schritt. Dieses Problem lässt sich umgehen durch den Einsatz von Grundlagen, in denen der Wirkstoff zumindest partiell löslich ist.

Penetrationsbeschleuniger

Hilfsstoffe, die die dichte Struktur der Hornschicht auflockern, um so die Penetrationsgeschwindigkeit von Wirkstoffen zu erhöhen, bezeichnet man als Penetrationsbeschleuniger. Denkbar ist hier einerseits ein Angriff an den interzellulären Lipiddoppelschichten, die durch das Eindringen des entsprechenden Hilfsstoffes fluider und dadurch permeabler werden. Andererseits kann die Struktur des Keratins der Hornschicht so verändert werden, dass eine erhöhte Penetrationsgeschwindigkeit resultiert. Zu berücksichtigen ist hier, dass Substanzen, die die Hornschichtstruktur merklich verändern, potentiell irritierend wirken können. Außerdem stellt sich die Frage nach der Regenerationsfähigkeit der Hornschicht.

Messung der Penetrationsgeschwindigkeit

Die Penetrationsgeschwindigkeit eines Wirkstoffes kann über die zeitliche Erfassung der erhaltenen Gewebe- oder Blutspiegel hinaus auch nicht-invasiv bestimmt werden. Zu diesem Zweck kann die Rate des Verschwindens des Wirkstoffes aus der applizierten Zubereitung analytisch über Konzentrationsmessungen in der Salbe verfolgt werden.

Bezieht man die gemessenen Wirkstofffluxe aus der applizierten Zubereitung auf ein Standardvehikel mit gleicher Wirkstoffkonzentration, so lässt sich die relative Bioverfügbarkeit der untersuchten Zubereitung bestimmen. Diese kann differenziert werden in einen thermodynamischen Anteil, bedingt durch die unterschiedlichen Wirkstofflöslichkeiten in den Vehikeln, und einen spezifischen Anteil, der den Einfluss des Vehikels auf die Hornschichtstruktur wiedergibt. Gelingt es, den thermodynamischen Einfluss durch Löslichkeitsbestimmungen zu ermitteln, lässt sich aus der relativen Bioverfügbarkeit das Ausmaß Penetrationsbeschleunigung der zu untersuchenden Grundlage berechnen.

Eine indirekte Methode zur Bestimmung der Penetrationsgeschwindigkeit ist die Messung des pharmakodynamischen Effektes eines in die Salbengrundlage eingearbeiteten Modellarzneistoffes. Hier bieten sich Wirkstoffe an, die eine quantifizierbare Hautrötung oder Lokalanästhesie hervorrufen. Über Wirkungsparameter wie die Latenzzeit bis zum Auftreten eines Effektes, den maximalen Effekt und die Dauer des Effektes lässt sich eine Salbengrundlage im Vergleich zu einem Standardvehikel charakterisieren.

Mittels Dosis-Wirkungs-Kurven können Aussagen zur relativen Bioverfügbarkeit getroffen werden. Die Wahl eines geeigneten Wirkungsparameters sowie der zugrundeliegende Penetrationskinetik sind hier entscheidend.

Konservierung

Die "Leitlinien zur dermatologischen Magistralrezeptur", herausgegeben von der Gesellschaft für Dermopharmazie, sehen prinzipiell eine Konservierung von mikrobiell anfälligen, wässrigen Zubereitungen vor. Dazu gehören im wesentlichen Hydrogele und O/W-Emulsionszubereitungen. Soll eine solche Rezeptur nicht konserviert werden, so muss der Arzt das ausdrücklich auf dem Rezept vermerken.

Diese Forderung der Konservierung wirft gewisse Probleme auf, da bei der Auswahl eines Konservierungsmittels einige Aspekte beachtet werden müssen. Es soll durch Konservierung ein möglichst breites mikrobielles Spektrum abgedeckt werden, was eine Mindestkonzentration und oft auch einen optimalen pH-Wert erfordert.

Bei Emulsionszubereitungen kann das Konservierungsmittels jedoch, seinem Verteilungskoeffizienten folgend, in die lipophile Phase übergehen, sodass die erforderliche Mindestkonzentration in der Wasserphase nicht mehr gewährleistet ist. Ober die Löslichkeit des Konservierungsmittels in den beiden Phasen kann das Verteilungsverhalten abgeschätzt werden und so die einzusetzende Gesamtmenge an Konservierungsmittel bestimmt werden. Soll ein optimaler pH-Wert eingestellt werden, um eine Konservierung zu gewährleisten, muss geprüft werden, ob es durch die Einstellung des pH-Wertes zu Instabilitäten der Zubereitung, wie Zersetzung durch Hydrolyse oder Brechen einer Emulsion, kommen kann.

Prinzipiell ist auf Verträglichkeit zwischen Konservierungsmitteln, Wirk- und Hilfsstoffen zu achten, um beispielsweise Ausfällungen oder ionische Wechselwirkungen auszuschließen. Es empfiehlt sich auch, den Patienten nach bekannten Konservierungsmittelallergien zu befragen, da manche Konservierungsmittel ein hohes allergenes Potential besitzen.

Instabilität, Unverträglichkeit

Prinzipiell wird zwischen chemischer und physikalischer Instabilität unterschieden. Diese kann manifest, d.h. sichtbar, oder larviert, also unsichtbar, auftreten. Zu den manifesten Instabilitäten bzw. Unverträglichkeiten zählen Ausfällungen von Wirk- oder Hilfsstoffen durch ionische Wechselwirkungen oder Dehydratation. Auch das Brechen von Emulsionen, das häufig durch die Ausfällung oder Dehydratation des Emulgators bedingt ist, zählt zu den manifesten Instabilitäten.

Diese lassen sich durch gewissenhaftes Überprüfen der physikalisch-chemischen Eigenschaften von Wirk- und Hilfsstoffen vermeiden. Da diese Instabilitäten bzw. Unverträglichkeiten sichtbar sind, stellen sie in der Regel kein großes Problem dar und können meist auf einfache Weise verhindert werden.

Problematischer ist dies bei den larvierten Unverträglichkeiten, bei denen die Gefahr besteht, dass sie unerkannt bleiben. Hier ist insbesondere der Apotheker mit seinem physikalisch-chemischen Fachwissen gefordert, um solche Unverträglichkeiten, die häufig durch ionische Interaktionen zustande kommen, auszuschließen.

Kosmetische Akzeptanz

Die Erwartungshaltung des Kunden bzw. Verbrauchers im Hinblick auf die vom Apotheker angefertigte Rezeptur sollte nicht unterschätzt werden: Eine Tagescreme darf nicht glänzen, eine Nachtcreme sollte reichhaltig sein usw. Als Emulsionstyp wird O/W eher akzeptiert als W/O, wobei die neuen Triple-Emulsionen W/O/W gleichfalls vom Kunden sehr gut angenommen werden. Bei diesen ist allerdings verstärkt mit physikalischen Instabilitäten zu rechnen.

Wichtig ist für den Verbraucher auch, dass ein Produkt auf der Haut gut spreitet. Der Zusatz entsprechender Hilfsstoffe ist hier gefragt. Zunehmend beachtet wird auch die Verträglichkeit von Emulgatoren, die, insbesondere wenn sie römischen Charakter zeigen, bei empfindlicher Haut zu Irritationen führen können. Bei emulgatorfreien Systemen ist jedoch häufig mit physikalischen Instabilitäten sowie schlechtem Hautgefühl beim Verbraucher zu rechnen.

Kennzeichnung und Patienteninformation

Nach den Leitlinien zur dermatologischen Magistralrezepturen, sollte bei glucocorticoidhaltigen Rezepturen künftig "Cortisonhaltig" auf dem Etikett vermerkt werden. Des weiteren wird statt der Hinweise "zum alsbaldigen Gebrauch bestimmt" oder "begrenzt haltbar" bei mikrobiell anfälligen Zubereitungen ein konkretes Enddatum der Aufbrauchfrist auf dem Etikett gefordert.

Bei eventuellen Unsicherheiten kann diesbezüglich die sich im NRF befindende Tabelle 1.4.-2 mit Richtwerten der Aufbrauchfristen herangezogen werden. Bei verschreibungspflichtigen Zubereitungen ist eine Gebrauchsanweisung beizufügen.

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