Toxikologie

G.-M. Lackmann et alRauchen während der Schwangersc

Mütterliches Rauchen während der Schwangerschaft beeinflusst den Fetus und das neugeborene Kind negativ. Als gesichert gilt heute ein erhöhtes Risiko spontaner Aborte, vorzeitiger Plazentalösungen und einer intrauterinen Dystrophie. Der Zusammenhang zwischen mütterlichem Rauchen und der Entwicklung kindlicher Krebserkrankungen wird hingegen noch immer kontrovers diskutiert. Neue Erkenntnisse haben diesbezüglich jedoch einen wissenschaftlichen Durchbruch erbracht, der eine neue Bewertung mütterlichen Rauchens notwendig macht. Wir geben eine Übersicht neuer Erkenntnisse, wobei insbesondere der Nachweis tabakspezifischer Karzinogene im Urin von Neugeborenen rauchender Mütter Beachtung findet. Damit ist es nämlich gelungen, das biologisch-toxikologische Bindeglied zu neuesten Entdeckungen aus dem vergangenen Jahr herzustellen, die charakteristische Mutationen im HPRT-Gen von T-Lymphozyten bei Neugeborenen passivrauchender Mütter haben nachweisen können. Die pränatale Aufnahme relevanter Mengen erwiesenermaßen transplazentar wirksamer Karzinogene lässt erhebliche toxikologische Konsequenzen erwarten.

Die Folgen des Tabakkonsums, insbesondere des Zigarettenrauchens, gelten heutzutage in den meisten industrialisierten Staaten als die führende vermeidbare Todesursache [48]. Nach Erhebungen des Center of Disease Control mussten von 1990 bis 1994 in den USA insgesamt über 2 Millionen Todesfälle, ein Drittel davon bei Frauen, dem Konsum von Tabakprodukten zugeschrieben werden [14]. Das entspricht knapp 20 Prozent aller Todesfälle in diesem Zeitraum.

An erster Stelle der zugrunde liegenden Erkrankungen stehen beim Erwachsenen das Bronchialkarzinom, gefolgt von der koronaren Herzkrankheit und den chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen. Bis in die dreißiger Jahre unseres Jahrhunderts galt Rauchen für Frauen als sozial unakzeptabel. Nur schätzungsweise zwei Prozent aller Frauen rauchte zu dieser Zeit [28]. Mit progredienter Umwerbung der Zielgruppe "Frau" durch die Tabakindustrie sowie im Rahmen der Emanzipationswelle musste vor allem bei jüngeren, im Berufsleben stehenden Frauen ein deutlicher Anstieg des Zigarettenkonsums verzeichnet werden. Ihr Anteil liegt heute in manchen Länder mit 30 Prozent höher als bei Männern vergleichbaren Alters [23].

Im Rahmen dieser Entwicklung zeichnete sich innerhalb der letzten 20 Jahre dann auch zunehmend ab, dass passive Tabakrauchexposition nicht erst bei Erwachsenen, sondern auch bereits im Mutterleib beim Fetus, später dann bei Neugeborenen, Säuglingen und Kleinkindern einen entscheidenden Faktor aktueller und verzögerter Morbidität und Mortalität darstellt [3].

Bereits 1992 erklärte die amerikanische Umweltbehörde Passivrauchen, im Englischen treffender "environmental tobacco smoke" genannt, zu einem humanen Karzinogen der Klasse A, das heißt einer Stoffgruppe mit nachgewiesener Karzinogenität beim Menschen [23].

Diese Einschätzung stellt gerade für Kinder aufgrund der engen häuslichen und persönlichen Bindung und Abhängigkeit von den Eltern ein erhebliches Problem dar und erlangt besondere Bedeutung für den Fetus, der aufgrund der fetomaternalen Einheit und des transplazentaren Stoffaustauschs sozusagen als Passivraucher par excellence zu werten ist [48]. Trotz dieser Erkenntnisse beenden nur knapp 40 Prozent aller Schwangeren das Rauchen [26], und es wird geschätzt, dass allein in den USA jährlich rund 1,5 Millionen Kinder bereits intrauterin den schädigenden Einflüssen des Zigarettenrauchens ausgesetzt sind [11].

Allgemeine Wirkungen

Erste Berichte über negative Auswirkungen mütterlichen Rauchens auf den Fetus und das neugeborene Kind stammen aus dem Jahre 1957, als erstmals der Zusammenhang zwischen Frühgeburtlichkeit und mütterlichem Rauchen während der Schwangerschaft beschrieben wurde [52]. Wenngleich diese Assoziation noch immer kontrovers diskutiert wird und gerade größere epidemiologische Untersuchungen aus den USA bei Raucherinnen allenfalls eine geringfügig verkürzte Schwangerschaftsdauer ohne per definitionem erhöhte Inzidenz der Frühgeburtlichkeit haben nachweisen können [22], gelten heutzutage vor allen Dingen drei Komplikationen beziehungsweise Folgeschäden als gesichert:

Eine höhere Inzidenz spontaner Aborte [33], wobei das relative Risiko mit zunehmendem Alter der Mütter ansteigt [17] und das Gesamtrisiko signifikant mit der Zahl gerauchter Zigaretten pro Tag korreliert [22].

Eine intrauterine Dystrophie [56], die ebenfalls eine deutliche Dosisabhängigkeit sowie eine Zunahme der Problematik mit steigendem Alter der Mütter aufweist [1, 10, 44, 58].

Eine um 20 bis 30 Prozent erhöhte Häufigkeit einer Placenta praevia und einer vorzeitigen Plazentalösung [5]. Neben diesen Einzelproblemen ist auch die perinatale Gesamtmortalität (Summe der Tot- und Lebendgeborenen, die während der ersten sieben Lebenstage versterben) bei Kindern rauchender Mütter deutlich erhöht [42]. Das Mortalitätsrisiko steigt dabei dosisabhängig um 25 bis 50 Prozent an [38].

Ob und inwieweit väterliches Rauchen beziehungsweise mütterliches Passivrauchen während der Schwangerschaft in diesem Zusammenhang einen schädigenden Einfluss auf den Fetus ausübt, wird nach wie vor kontrovers diskutiert [15]. Andererseits häufen sich Hinweise darauf, dass gerade mütterliches Passivrauchen mit einer erhöhten Inzidenz kindlicher Krebserkrankungen verbunden ist.

Transplazentare Karzinogene

Während die oben beschriebenen allgemeinen Auswirkungen mütterlichen Rauchens auf den Fetus als gesichert angesehen werden können, herrscht weitestgehende Unklarheit über Art, Umfang und die Bedeutung der transplazentaren Übertragung von kanzerogenen Substanzen im Allgemeinen und von tabakspezifischen Karzinogenen im Speziellen. Ältere Untersuchungen konnten Hämoglobinverbindungen mit dem Kanzerogen 4-Aminobiphenyl [46] sowie DNA-Addukte mit den Kanzerogenen Benz[a]pyren [43], O6-Methyldeoxyguanosin [27] und 8-Oxodeoxyguanosin [20] im fetalen Blut nachweisen. Dabei zeigten jedoch lediglich die 4-Aminobiphenylverbindungen eine positive Korrelation mit dem mütterlichen Zigarettenkonsum, wobei gerade diese Kanzerogene andererseits nicht tabakspezifisch sind [20].

Die im Tabak vorkommenden Alkaloide Nicotin, Nornicotin und Anabasin sind sekundäre beziehungsweise tertiäre Amine, die durch N-Nitrosierung Nitrosamine bilden (s. Grafik) [45]. Dabei enthalten grüne Tabakpflanzen kaum Nitrosamine. Der größte Teil entsteht erst durch die jeweilige Verarbeitungsmethode beziehungsweise durch Pyrosynthese bei dem Verbrennen von Tabak [2, 8]. Im Jahr 1974 gelang Hoffmann und Mitarbeitern erstmals die Isolierung von N'-Nitrosonornicotin (NNN), einem tabakspezifischen kanzerogenen Nitrosamin, zunächst aus Tabak, später auch aus Zigarettenrauch [34]. Vier Jahre später konnten Hecht und Mitarbeiter 4-(Methylnitrosamino)- 1-(3-Pyridyl)-1-Butanon (NNK, Nicotine-derived Nitrosamino Ketone) im Tabak nachweisen [31]. Die Grafik gibt die Nitrosierung von Nicotin zu NNK und dessen Abbau im menschlichen Organismus wieder.

Insgesamt gelang es im Laufe der Jahre, sieben tabakspezifische Nitrosamine zu isolieren, wobei NNN, NNK und dessen Hauptmetabolit im menschlichen Organismus, 4-(Methylnitrosamino)- 1-(3-Pyridyl)-1-Butanol (NNAL) im Tierexperiment starke Karzinogene darstellen. NNK und NNAL sind dabei hochpotente, auch transplazentar wirksame Karzinogene, die bei Hamstern und Mäusen in geringster Dosierung verschiedenartige Tumoren des Respirationstrakts, des Pankreas (signifikant verstärkt bei gleichzeitigem Ethanolkonsum) und der Nebennieren hervorrufen [4, 49, 50]. Darüber hinaus scheint NNK eine entscheidende Rolle bei der Induktion des Bronchialkarzinoms aktiver Raucher zu spielen [32].

Ebenfalls der Arbeitsgruppe um Stephen Hecht gelang es 1993 erstmals, NNK und NNAL zunächst im Urin von erwachsenen Aktivrauchern, später auch von Passivrauchern nachzuweisen [12, 30]. Ausgehend von der Vorstellung des Fetus als einem Passivraucher par excellence, untersuchten wir in der Folge den Urin von Neugeborenen rauchender Mütter auf diese tabakspezifi- schen Karzinogene (Tab. 1).

Dabei fanden wir nach Durchführung einer Pilotstudie [39] bei Neugeborenen rauchender Mütter in 71 Prozent der Fälle einen positiven Nachweis von NNAL beziehungsweise dessen Hauptmetabolit im menschlichen Organismus, NNAL-Glucuronid (NNALGluc), während bei Neugeborenen nichtrauchender Mütter in keinem Fall eine dieser Substanzen nachgewiesen werden konnte [40, 41]. Dabei korrelierte die NNAL-Gluc-Konzentration signifikant mit der Anzahl der während der Schwangerschaft pro Tag gerauchten Zigaretten.

Diskussion

Die Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe demonstrieren eindeutig den Nachweis der beiden NNK-Metaboliten NNAL und NNAL-Gluc im Urin von Neugeborenen rauchender Mütter. Dabei handelt es sich um den ersten Nachweis der fetalen Aufnahme eines transplazentaren tabakspezifischen Karzinogens und/oder seiner Metaboliten bei Rauchern. 4-Aminobiphenyl, das einzige weitere Karzinogen, dessen Aufnahme durch den Fetus bei mütterlichem Rauchen bewiesen ist, stellt kein transplazentar wirksames Karzinogen dar [21].

Dabei sind zwei Übertragungs- und Metabolisierungswege dieser tabakspezifischen Karzinogene denkbar:

die fetale Aufnahme von NNK oder NNAL und Verstoffwechselung dieser Substanzen zu NNAL beziehungsweise NNAL-Gluc durch den Fetus oder

die Metabolisierung von NNK zu NNAL und NNAL zu NNAL-Gluc durch die Mutter und Übertragung der Endprodukte auf den Fetus.

Tierexperimentelle Untersuchungen konnten zeigen, dass NNK und NNAL transplazentar auf den Fetus übertragen werden [4, 6, 19, 49, 50]. Auch wenn es bislang keine Untersuchungen über den fetalen Metabolismus von NNAL zu NNAL-Gluc gibt, so sind doch bereits in der fetalen Leber entsprechende UDP-Glucuronyltransferasen ausgebildet [9].

Darüber hinaus ist, in Analogie zu Untersuchungen über Retinoinsäure [18], die transplazentare Übertragung von NNAL-Gluc unwahrscheinlicher als die von NNAL, sodass wir im Fall einer ausschließlichen Übertragung von NNAL-Gluc von der Mutter auf den Fetus ein niedrigeres Verhältnis von NNAL-Gluc zu NNAL erwarten würden als bei Probanden, die diese Substanzen direkt aufnehmen. Das Verhältnis von NNAL-Gluc zu NNAL beträgt bei Neugeborenen 3,5 ± 1,3 [40, 41], ein Wert, der dem erwachsener Raucher entspricht (3,7 ± 2,2) [13]. Somit liegt nahe, dass NNK und/ oder NNAL transplazentar auf den Fetus übertragen und von diesem zu NNAL beziehungsweise NNAL-Gluc verstoffwechselt werden.

Tabelle 1 gibt eine vergleichende Übersicht der Konzentrationen von NNAL plus NNAL-Gluc bei aktiven Rauchern, Passivrauchern und Neugeborenen rauchender Mütter wieder.

Daraus wird ersichtlich, dass die Konzentrationen dieser Substanzen bei Neugeborenen rauchender Mütter eine Größenordnung von fünf bis zehn Prozent der Konzentrationen aktiver Raucher erreichen und damit sogar deutlich höher liegen als bei erwachsenen Passivrauchern.

Kein sichtbarer Zusammenhang mit Krebserkrankungen ...

Diese Erkenntnisse sind unter zwei Gesichtspunkten von besonderem, aktuellem Interesse: Zum einen gibt es in der internationalen Literatur bislang nur wenige Arbeiten, die sich erfolgreich mit dem Zusammenhang zwischen mütterlichem Rauchen während der Schwangerschaft und der Inzidenz maligner Erkrankungen bei den Nachkommen im späteren Leben befassen. Ein Hauptproblem ist dabei die schier unmögliche Trennung zwischen den potenziellen Folgen prä- und postnataler Tabakrauch- beziehungsweise Karzinogenexposition.

Epidemiologische Untersuchungen erbrachten demzufolge sehr unterschiedliche Resultate. Während ältere Arbeiten bei Kindern rauchender Mütter ein zum Teil statistisch signifikant erhöhtes Risiko für die spätere Entwicklung insbesondere hämatologisch-onkologischer Systemerkrankungen fanden [24, 55], konnten zwei neuere Metaanalysen entsprechender epidemiologischer Untersuchungen diesen Trend nicht bestätigen [53, 57].

Auch neueste Erhebungen für Deutschland konnten keinen Zusammenhang zwischen mütterlichem Rauchen und dem Auftreten kindlicher Leukämieerkrankungen nachweisen [37]. Der in diesem Bericht beschriebene umgekehrte, sozusagen protektive Effekt mütterlichen Rauchens macht gleichzeitig die Schwierigkeiten solcher epidemiologischer Erhebungen deutlich. Auf der anderen Seite häufen sich aber in den vergangenen Jahren Hinweise darauf, dass mütterliches Passivrauchen durchaus mit einer erhöhten Inzidenz kindlicher Krebserkrankungen, insbesondere Leukämien und Lymphomen, verbunden ist [36, 51, 53], wobei es bislang keine biologisch- pathologisch plausible Erklärung für diesen Befund gab.

... aber mit genetischen Veränderungen

Zum anderen gelang Finette und Mitarbeitern 1998 erstmals der Nachweis charakteristischer Mutationen im HPRT-Gen von T-Lymphozyten bei Neugeborenen passivrauchender Mütter, die mit entsprechenden Veränderungen in diesem Gen bei kindlichen Leukämien und Lymphomen übereinstimmen [25]. Tabakspezifische Karzinogene führen unter anderem zu einer Hypomethylierung des Östrogen-Rezeptor- Gens und der CYP2E1-Promotor- Gen-Regionen in Lungentumoren, sowohl im Tierexperiment als auch beim Menschen [7, 35].

Diese Hypomethylierung wird, im Fall von HPRT-Deletionen, von der VDJ-Rekombinase vermittelt, einem Enzymsystem, das genetische Rearrangements in solchen Genregionen bewirkt, die die Entstehung von genetischen Variationen im T-Zell-Rezeptor und den Immunglobulinen und damit die vielfältige Antigenerkennung des Immunsystems möglich machen [25].

Eine Hypomethylierung des Genoms sich aktiv replizierender T-Lymphozyten würde daher zu einem Anstieg der VDJ-Rekombinaseaktivität in diesen Zellen führen, ein Phänomen, das nun von Finette und Mitarbeitern nachgewiesen werden konnte. Darüber hinaus wurden VDJ-Rekombinase-vermittelte Mutationen bereits früher mit genetischen Veränderungen bei kindlichen Leukämien assoziiert [16, 29]. Der Nachweis transplazentarer tabakspezi- fischer Karzinogene bei Neugeborenen rauchender Mütter stellt nun das Bindeglied dar, das eine biologisch plausible Erklärung der Entdeckungen von Finette und Mitarbeitern ermöglicht [54].

Konsequenzen

Vor diesem Hintergrund lässt die Aufnahme pharmakologisch-toxikologisch relevanter Mengen erwiesenermaßen transplazentar wirksamer Karzinogene erhebliche toxikologische Konsequenzen erwarten.

Die meisten Frauen, die während der Schwangerschaft rauchen, setzen dieses Verhalten auch nach der Geburt des Kindes fort, so dass der bereits intrauterin belastete kindliche Organismus auch postnatal weiterhin den Karzinogenen des Tabakrauchs ausgesetzt bleibt. Das stellt ein potenziell inakzeptables Risiko dar, und diese neuen Erkenntnisse und Hypothesen sollten unter anderem dazu beitragen, die leidige Diskussion um mütterliches Rauchen während der Schwangerschaft auf eine argumentativ noch bessere Basis zu stellen.

Quelle: Nachdruck aus Deutsches Ärzteblatt 96 (33), A-2080–2083 (1999) mit freundlicher Erlaubnis der Verfasser und der Redaktion. Die Zahlen in eckigen Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser (s. u.) und über die Internetseiten (unter www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

DAZ 1999, Nr. 41, S. 43, 10.10.1999

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