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Eigenherstellung von Dermatika

Beratung und Patientenbetreuung sind notwendige und erfolgversprechende Profilierungsmöglichkeiten für Apotheken, doch auch die Arzneimittelherstellung bietet noch viele neue Chancen für öffentliche Apotheken. Die vielfältigen Aspekte der zeitgemäßen Herstellung von Dermatika in Rezeptur und Defektur beleuchtete ein APV-Workshop am 16. Mai in Marburg unter Moderation von Dr. Rainer Rogasch, Waldeck. Auf der Tagesordnung standen moderne Rezepturen, die technische Ausstattung, aktuelle Gesetze und die Vermarktung.

Trends in der Kosmetik


Unter den dermatischen Produkten in der Apotheke gewinnen neben den Arzneimitteln die Kosmetika zunehmend an Bedeutung. Dr. Nicole Chauvet, Bruchsal, gab einen Eindruck von der laufenden Weiterentwicklung bei den kosmetischen Produkten, von denen die Konsumenten nicht nur Schutz- und Pflegeeffekte, sondern zunehmend auch Gesunderhaltung und Gesundheitsvorsorge erwarten. Zudem solle die Kosmetik bei der Anwendung ein positives Erlebnis vermitteln. Für die Zukunft sei verstärkt mit einem Trend zu mehr Wirksamkeit und Sicherheit zu rechnen, der in eine Grauzone zwischen Arzneimitteln und Kosmetik weist. Hierzu gehören auch Nahrungsergänzungsmittel für eine schönere Haut. Die Kosmetika der Zukunft seien als "Cosmeceuticals" zu bezeichnen.
Als Beispiele für zukunftsweisende Entwicklungen in der Kosmetik wurden die Bereiche Hydratation, Sonnenschutz und "Anti-age" näher vorgestellt. Als besonders vielversprechende Trends für die Entwicklung neuer Hydratationsprodukte gelten Thermalwässer und Algenextrakte. Thermalwässern wird nachgesagt, daß die in ihnen enthaltenen Mineralstoffe die Aktivität von Enzymen in der Epidermis, z.B. der Katalase, erhöhen. Sehr vielfältig sind die Wirkungen der Algenextrakte, zumal jedes Jahr etwa 300 neue Wirkstoffe aus Algen gewonnen werden. Die Konzeption neuer Sonnenschutzmittel wird durch die Erkenntnis geprägt, daß auch UV-A-Strahlen zu Hautschäden führen können. Auch wenn sie keinen Sonnenbrand auslösen, fördern sie doch indirekt über die Bildung freier Radikale die Photokarzinogenese. Zudem beschleunigen sie die Hautalterung. Dementsprechend ist vor der Benutzung von Sonnenbänken zu warnen. Mittlerweile wird auch die sogenannte "Mallorca-Akne", die treffender als polymorphe Lichtdermatose zu beschreiben ist, nicht mehr entscheidend auf Emulgatoren in fetthaltigen Sonnenschutzmitteln, sondern auf die UV-A-Strahlung zurückgeführt.
Demnach weist der Trend in der
Anwendung von Sonnenschutzmitteln derzeit weg von fettfreien Gelen zu Produkten mit UV-A-Schutz. Doch sind für Kosmetika nur vier UV-A-Filter zugelassen. Dabei sind die Breitbandfilter Oxybenzon und Benzophenon 4 deklarationspflichtig, da ihre Verträglichkeit als problematisch eingestuft werde. Parsol 1789 weist hingegen keine gute Photostabilität auf, so daß das patentgeschützte Mexoryl SX als Alternative verbleibt. Daher wird die Entwicklung neuer UV-A-Filter angestrebt. (Vgl. auch die Beiträge "Risiko UVA-Strahlung" in PTA heute, August 1998, S. 773-778, und "Schäden durch UV-Strahlung" in DAZ 21/1998, S. 48-51.)
Für die Kosmetikberatung empfiehlt Chauvet, anstatt auf den Hauttyp verstärkt auf den jeweiligen aktuellen Hautbedarf zu achten. Hierfür sind Porengröße, Dicke der Haut und Veränderungen, wie Pickel, Mitesser, Fältchen und Schuppen, zu beachten. Doch hängt der Hautbedarf auch von der
Jahreszeit ab. Im Sommer sind O/W-Emulsionen zu bevorzugen, im Winter dagegen W/O-Emulsionen.

Emulsionen: Reproduzierbarkeit oder Zufallsprodukte


Wie problematisch die reproduzierbare Herstellung von Emulsionen mit den jeweils gewünschten Eigenschaften ist, stellte Frietjof Evers, Reinbek, dar. Wichtige anwendungsrelevante Produkteigenschaften von Emulsionen sind in ihrer Viskosität begründet, die entgegen früheren Annahmen keineswegs nur durch die Viskosität der äußeren Phase der Emulsion bestimmt wird. Weitere Einflußgrößen sind die Konzentrationen, die HLB-Werte und die C-Kettenlängen der Emulgatoren in beiden Phasen. Die Viskosität von W/O-Emulsionen hängt zudem sehr deutlich vom Phasen-Volumen-Verhältnis ab, so daß sich mit höheren Wasseranteilen leicht eine höhere Viskosität erzielen läßt. Zudem wird die Viskosität des Endproduktes erheblich durch den Herstellungsprozeß beeinflußt. Die Methode, Temperatur und Geschwindigkeit der Phasenzusammenführung, die Wahl des Gerätes für den mechanischen Energieeintrag sowie die Abkühlgeschwindigkeit sind zu beachten.
So existieren Modellformulierungen, bei denen der Emulsionstyp des Endproduktes allein von der Phasenzusammenführungstemperatur abhängt. Während der isolierte Einfluß einzelner Parameter im allgemeinen gut vorherzusehen ist, können die vielfältigen sich überlagernden Effekte theoretisch kaum erfaßt werden. Daher ersetzen die theoretischen Betrachtungen nicht die organisatorischen Voraussetzungen, die allein reproduzierbare Produkteigenschaften sicherstellen können. Hierzu zählen die Optimierung und Validierung der Rezepturen, die Validierung der Herstellungsprozesse anhand möglichst vieler Parameter, das Einhalten dieser Parameter bei der Herstellung und die Kontrolle der Ausgangsstoffe. Ohne diese Maßnahmen können nur Zufallsprodukte entstehen.

GMP-Regeln im Alltag


Doch neben den technologischen Bedingungen der Emulsionszubereitung erfordern die rechtlichen Rahmenbedingungen viel weitergehende Standardisierungen bei der Arzneimittelherstellung. Wie die GMP-Regeln im Alltag der Rezeptur und Defektur verantwortungsbewußt umzusetzen sind, erklärte Dr. Matthias Zwecker, Kaufungen. Alle Regelungen sollten dem Grundgedanken folgen, daß Qualität nicht nachträglich in ein Produkt hineinzuprüfen ist, sondern produziert werden muß. Dies beginnt bereits bei den Rezepturbestandteilen, deren Prüfstatus und interne Chargenbezeichnung am Gefäß ersichtlich sein müssen.
Für die verschiedenen Routinevorgänge der Arzneimittelherstellung, wie z.B. Einwaage, Arbeitsvorbereitung oder Reinigung der Geräte, sollen standardisierte Prozesse erarbeitet werden, die in der Industrie als Standard Operating Procedures (SOPs) bezeichnet werden. Hierzu zählen auch Vorschriften für die Arbeitskleidung und die Händedesinfektion. Selbstverständlich müssen die apothekenindividuellen Vorschriften ggf. vorhandene übergeordnete Regelungen oder Normen beachten, so z.B. beim Betrieb von Sicherheitswerkbänken für die Zytostatika-Zubereitung. Ein Problem hinsichtlich der Validierbarkeit bildet die Anwendung eines Unguators(r), da die Einsatzbedingungen wie Rührgeschwindigkeit und Eintauchtiefe kaum reproduzierbar festzulegen sind. Doch ist die klassische Salbenherstellung in der Fantaschale noch erheblich schwieriger reproduzierbar.
Standardisierte Regelungen sind im Interesse nachvollziehbarer und dokumentierbarer Vorgänge auch für die Abfüllung und Verpackung erforderlich. Hierbei steht der Schutz des Primärproduktes im Vordergrund. Zusätzlich zu den Regelungen, die sich unmittelbar auf die Herstellung einzelner Produkte beziehen, sind auch Bestimmungen in Hinblick auf das Herstellungspersonal erforderlich. Hierzu gehören beispielsweise Schleusenvorgänge und Schulungsprotokolle.

Bedingungen für die Wirkung


Nach den Erläuterungen zur Arzneimittelherstellung stellte Prof. Dr. Wolfgang Wohlrab, Halle, Aspekte der Anwendung von Dermatika dar. Bei jeder Anwendung gilt es, das jeweils optimale Konzentrations-Zeit-Profil des Wirkstoffes in der jeweils gewünschten Hautschicht zu erzielen, das sowohl durch das Vehikel und den Arzneistoff als auch durch die Haut selbst beeinflußt wird. Bereits durch gesunde Haut können manche Wirkstoffe in verschiedenen Hautarealen sehr unterschiedlich stark penetrieren. Beispielsweise wird Cortison im Inguinalbereich etwa 100fach stärker als an den meisten anderen Hautarealen resorbiert. Hinzu kommen Schwankungen durch Hauterkrankungen und unterschiedliches Alter der Patienten.
Zu den wesentlichen Eigenschaften der Haut gehört ihre Wasserbindungskapazität. So beruht die trockene Haut bei Neurodermitis nicht auf einer mangelnden Hydratation der Hornschicht, sondern auf der mangelnden Fähigkeit, Wasser festhalten zu können. Der starke Wasserdurchsatz durch die Haut verursacht die Beschwerden bei Neurodermitis. Das mangelnde Wasserbindevermögen korreliert mit einem deutlichen Mangel an Harnstoff in der Haut, der aber substituiert werden kann. In entsprechenden Präparaten ist Harnstoff nicht als Hilfsstoff, sondern als arzneilicher Wirkstoff anzusehen. Hierbei hängt die Penetrationstiefe erheblich vom verwendeten Emulsionstyp ab. Harnstoff aus O/W-Emulsionen dringt schnell in oberflächliche Hornschichten ein und löst dabei einen kurz wirksamen Soforteffekt aus (s. Abb.). Harnstoff aus W/O-Emulsionen löst keinen Soforteffekt aus, dringt aber in tiefere Hautschichten ein und wirkt daher langandauernd.
Bei der Auswahl optimaler Rezepturbestandteile sind neben den gewünschten Effekten auch mögliche Allergien zu beachten. Nach Darstellung Wohlrabs ist bei Verwendung von Vaseline und PEG nur sehr selten mit Allergien zu rechnen. Auch Allergien gegen Emulgatoren seien vergleichsweise selten, ungeklärt sei das Allergierisiko jedoch beim Einsatz von Propylenglykol. Für Ethylendiamin wurden Allergiewahrscheinlichkeiten zwischen 0,7% und 2,8% genannt. Weitere Ursache für Allergien können diverse Konservierungsstoffe sein. So sei bei 1% bis 3% der Patienten mit irgendwelchen bekannten Kontaktallergien auch eine Allergie gegen Parabene zu erwarten.

Konservierung: vertraute Produkte und neue Trends


Dr. Barbara Bendas, Bad Kösen, machte deutlich, daß die mögliche Gesundheitsgefährdung durch verdorbene Dermatika schwerwiegender einzuschätzen sei als das potentielle Allergierisiko beim Einsatz von Konservierungsmitteln. Sie stellte unterschiedliche Trends beim Konservierungsmitteleinsatz in Arzneimitteln und Kosmetika gegenüber. Bei Arzneimitteln werden sehr häufig Parabene, aber nur selten neue Substanzen eingesetzt. Dagegen ist der Konservierungsmittelmarkt für Kosmetika in großer Bewegung. Die Entwicklung neuer Konservierungsmittel richtet sich auf eine gute Wasserlöslichkeit, die den Einsatz in geringen Konzentrationen erlaubt, eine möglichst pH-unabhängige Wirksamkeit, hohe chemische Stabilität und gute Kompatibilität mit anderen Hilfsstoffen. Geringe Konzentrationen können das Allergierisiko vermindern.
Alternativen bietet die Konservierung ohne Konservierungsmittel. Doch autosterile Zubereitungen mit extremen pH-Werten von unter 4,5 oder über 9 verbieten sich zumeist für die Therapie. Vielversprechender erscheint die Absenkung der Wasseraktivität durch osmotisch aktive Substanzen, was jedoch Konservierungsmittel nur unterstützen kann. Außerdem können Komplexbildner den Zellstoffwechsel der Keime unterbinden.

Neue Kosmetikverordnung


Die rechtlichen Aspekte der Herstellung von Dermatika in der Apotheke beleuchtete Dr. Kurt Fischer, Gießen, wobei er besonders auf die Unterschiede zwischen Arzneimitteln und Kosmetika hinwies. Für die Arzneimittelherstellung bildet die Apothekenbetriebsordnung die bekannte und praktikable Grundlage, sowohl für die Einzelherstellung als auch für die Kleinchargenherstellung nach der "100er-Regel". Die neue Kosmetikverordnung stellt im Vergleich hierzu erheblich strengere Anforderungen, da es dort keine Ausnahmen für kleine Herstellungsmengen gibt. Da ein Produkt stets nur entweder Arzneimittel oder Kosmetikum sein kann, stellt sich die Frage nach der Abgrenzung. Bei ärztlichen Verordnungen ist stets von einem Arzneimittel auszugehen. Hiervon geht Fischer auch bei einer Einzelanfertigung für einen Kunden aus. Allerdings empfiehlt er, über die Vorschriften der Apothekenbetriebsordnung hinausgehend auch alle Hilfsstoffe einer Zubereitung zu deklarieren und die Herstellung in der Apotheke zu dokumentieren.
Wenn die Produkte als Kosmetika interpretiert werden, muß unabhängig von der produzierten Chargengröße die Kosmetikverordnung beachtet werden. Wenn die Rezeptur einer der Rahmenrezepturen für 13 definierte Produktkategorien entspricht, läßt sich der bürokratische Aufwand verringern. Die Rahmenrezepturen geben jeweils mögliche Inhaltsstoffe oder Inhaltsstoffgruppen mit Konzentrationshöchstgrenzen vor. Zusätzlich sind die Einschränkungen der Kosmetikverordnung, z.B. Positivlisten für zulässige Konservierungsmittel und UV-Filtersubstanzen, zu beachten.
Vor dem ersten Inverkehrbringen muß die Produktion der zuständigen Landesbehörde und dem Bundesinstitut für gesundheitlichen Verbraucherschutz (BgVV) auf einem Formblatt gemeldet werden, auch wenn die Herstellung von einem Lohnhersteller vorgenommen wird. Bei Bezugnahme auf eine Rahmenrezeptur müssen die einzelnen Inhaltsstoffe nicht gemeldet werden. Über die Meldung hinaus sind diverse Unterlagen bereitzuhalten, z.B. über die Zusammensetzung, die Reinheit und mikrobielle Beschaffenheit, Sicherheitsbewertungen der Inhaltsstoffe, Erkenntnismaterial über unerwünschte Wirkungen und der Sachkundenachweis des Verantwortlichen. Hinzu kommen die physikalisch-chemische und mikrobiologische Spezifikation der Inhaltsstoffe aufgrund der Produktdatensätze der Lieferanten und die Spezifikation des Produktes, die anhand des Chemikaliengesetzes zu erstellen ist. Wird dem Produkt eine Wirkung zugeschrieben, ist zudem ein Wirkungsnachweis erforderlich.
Zur Kennzeichnung des Produktes gehören Name und Anschrift des Herstellers bzw. Vertreibers, Mindesthaltbarkeitsdatum (bei Mindesthaltbarkeit bis zu 30 Monaten), Chargen-Nummer, ggf. Warnhinweise, Anwendungsbeschränkungen, Verwendungszweck, Inhaltsstoffe gemäß INCI-Nomenklatur sowie ein Hinweis, ob Tierversuche ggf. mit dem fertigen Produkt oder mit den Bestandteilen durchgeführt wurden. Bei der Herstellung sind die GMP-Regeln in einer reduzierten Form anzuwenden. Regelungen über die Qualitätssicherung sowie der Einsatz von Kontroll- und Herstellungsleitern entfallen hier.

Technische Alternativen in der Emulsionsherstellung


Die apparativen Möglichkeiten für die chargenweise Herstellung von Emulsionen stellte Peter Becker, Wendelstein, vor. Das physikalische Hauptprinzip beim Einsatz von Homogenisatoren ist die Kavitation in turbulenten Strömungen, während die mechanische Zerkleinerung nur eine untergeordnete Bedeutung hat. Zum Einsatz kommen Geräte mit Rotoren, Rotor-Stator-Homogenisatoren und aufwendigere Geräte für kontinuierliche Produktionsanlagen, z.B. Ultraschall- oder Hochfrequenzkavitationsanlagen. Während Anlagen für den Labormaßstab mit einem Kesselvolumen von 5 bis 10 Litern ab etwa 10000 DM kosten, liegen die Preise für kleine Produktionsgeräte mit einem Kesselvolumen von etwa 50 Litern oberhalb von 100000 DM. Bei der Entscheidung zwischen diesen Alternativen ist der größere Aufwand für die Produktion vieler kleiner Chargen und der unterschiedliche Personalbedarf für die Bedienung der verschiedenen Gerätetypen zu beachten. So seien mit einer Anlage für den Labormaßstab mit einer Person etwa 4 bis 6 Ansätze pro Arbeitstag realisierbar.
Um vor der Investitionsentscheidung die Absatzmöglichkeiten abzuschätzen, bietet sich für eine Übergangszeit an, einzelne Aufträge an Lohnhersteller zu vergeben.

Kostenrechnung und Vermarktungsstrategien


Die Vermarktungsmöglichkeiten und weitere ökonomische Aspekte der Eigenherstellung in Apotheken beschrieb Thomas Müller-Bohn, Süsel. Bei der Beurteilung der Wirtschaftlichkeit sind die unterschiedlichen Betrachtungsansätze aus der Sicht des Marketing und des Controlling zu beachten. Bei einer stark marketingorientierten Betrachtungsweise besteht die Gefahr, Produkte allein wegen einer vermuteten, aber kaum quantifizierbaren imagefördernden Wirkung auf die ganze Apotheke anzubieten. Zudem wird gerne mit einer Umsatzerhöhung argumentiert, die aber keine Gewinnerhöhung nach sich ziehen muß.
Nach den Vorstellungen des Controlling muß dagegen jedes aufgrund freier Entscheidung angebotene Produkt einen eigenen positiven Deckungsbeitrag erwirtschaften. Wenn die in der Apotheke hergestellten Produkte mit industriell produzierten Artikeln konkurrieren, muß die Eigenproduktion auch rentabel im Vergleich zum Angebot industrieller Produkte sein. Daher müssen die Kosten der Eigenproduktion ermittelt werden. Hierbei sind nur solche Kosten einzubeziehen, die durch die konkrete Entscheidung für oder gegen die jeweilige Eigenproduktion beeinflußt werden können, d. h. die entscheidungsrelevanten Kosten. Nur auf der Grundlage einer solchen Kostenrechnung kann die Wirtschaftlichkeit der Eigenproduktion ermittelt werden.
Neben den Kosten beeinflußt auch der Verkaufspreis die Wirtschaftlichkeit. Da die Mengeneffekte zumeist überschätzt werden, bietet eine Billigpreisstrategie kaum Chancen. Doch können hier Marketingstrategien helfen, dem Eigenprodukt eine Markenidentität zu verschaffen, so daß ein wirtschaftlich akzeptabler Preis erzielt werden kann.tmb

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