Arzneimittel und Therapie

Multiple Sklerose: Was bringen die neue Therapien?

Die medikamentöse Behandlung der schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose hat in letzter Zeit erhebliche Fortschritte gemacht. Derzeit sind zwei Interferon-beta-Präparate in Deutschland auf dem Markt (Betaferon®, Avonex®), die sich in ihrer Applikation, ihrer Wirkungsweise und ihrer Verträglichkeit unterscheiden. Die Einführung eines weiteren Beta-Interferons (Rebif®) wird vermutlich im April 1998 folgen. Eine therapeutische Alternative zu den Beta-Interferonen ist Glatirameracetat (Copolymer-1, Copaxone®), ein synthetisches Polypeptid, das Anfang 1998 in Deutschland zugelassen werden soll.

Die Multiple Sklerose ist eine entzündliche, demyelinisierende Erkrankung, die vor allem junge Erwachsene befällt. Ihre Ursachen sind ungeklärt. Wahrscheinlich handelt es sich um eine Autoimmunerkrankung, die möglicherweise durch einen viralen Infekt ausgelöst wird. Bei genetisch disponierten Menschen wird als Reaktion auf eine Infektion vermutlich eine durch T-Zellen vermittelte Reaktion des Immunsystems induziert. Auch Umweltfaktoren könnten bei der Entstehung der Multiplen Sklerose eine wichtige Rolle spielen. Zwei Hauptformen der Multiplen Sklerose werden unterschieden: die schubförmig-remittierende Multiple Sklerose (mit kompletten oder inkompletten Remissionen) und eine chronisch-progrediente Form (primär und sekundär chronisch-progredienter Verlauf). Die Pathologie der Multiplen Sklerose ist durch Läsionen des Zentralnervensystems, sogenannte Plaques, charakterisiert, die sich in der Magnetresonanztomographie feststellen lassen. Die Hauptmerkmale aktiver Läsionen sind aktivierte T-Lymphozyten und Makrophagen. Dieser Befund deutet darauf hin, daß es sich bei dem Vorgang um einen aktiven Immunprozeß handelt.

Beta-Interferone wirken entzündungshemmend und immunmodulatorisch Die medikamentöse Behandlung der Multiplen Sklerose hat in letzter Zeit erhebliche Fortschritte gemacht. Ein besonderer Schwerpunkt liegt dabei auf den Beta-Interferonen. Interferone sind Zytokine mit antiviraler, antiproliferativer und immunmodulatorischer Aktivität. Interferon beta wird unter anderem von Fibroblasten und Makrophagen gebildet. Es hemmt aktivierte T-Zellen und induziert die Bildung von Interleukin 10, das autoimmunologische Prozesse bremsen kann. Derzeit sind zwei Interferonpräparate zur Behandlung der Multiplen Sklerose in Deutschland zugelassen: Interferon beta-1b (Betaferon®) und Interferon beta-1a (Avonex®), die sich in ihrer Applikation, ihrer Wirkungsweise und ihrer Verträglichkeit unterscheiden. Im April 1998 soll ein weiteres Interferon beta-1a (Rebif®) in Deutschland zugelassen werden.

Interferon beta-1b (Betaferon®) Interferon beta-1b (Betaferon®) ist eine Mutante des natürlichen menschlichen Interferon beta. Dieses Präparat muß bei 2 bis 8ūC gelagert werden, und das Einhalten einer Kühlkette ist erforderlich. Die subkutane Applikation (8 Mio. I. E.) kann vom Patienten selbst durchgeführt werden und muß jeden zweiten Tag erfolgen. Eine große klinische Studie zeigte, daß Betaferon® die Schubrate von Patienten mit Multipler Sklerose gegenüber der Plazebogruppe um ein Drittel absenkte. Die Anzahl schwerer und mittelschwerer Schübe wurde um die Hälfte vermindert. Außerdem dauerte es bei Patienten unter einer Betaferon®-Therapie länger, bis der erste Schub nach Studienbeginn auftrat, und im Schnitt waren mehr Patienten über zwei bis drei Jahre schubfrei. Diese Patienten mußten weniger Zeit im Krankenhaus verbringen und weniger Glucocorticoide einnehmen. Die kernspintomographischen Untersuchungen ergaben für die Plazebogruppe eine stetige Zunahme der Gesamtläsionsfläche, während unter Betaferon® nach 2 und 3 Jahren eine leichte Reduktion und bis zum 5. Jahr ein stabiler Befund nachgewiesen wurde. Als Nebenwirkungen der Betaferon®-Behandlung wurden von 85% der Patienten lokale Reaktionen an der Injektionsstelle angegeben (37% in der Plazebogruppe), und 5% zeigten Nekrosen an der Injektionsstelle. Über grippeähnliche Symptome klagten zu Beginn der Therapie 52 % der Patienten.

Interferon beta-1a (Avonex®) Interferon beta-1a ist in seiner Struktur mit dem natürlichen menschlichen Interferon beta identisch. Avonex® kann bei Zimmertemperatur aufbewahrt werden. Die übliche Dosis beträgt 6 Mio. I.E., die einmal pro Woche intramuskulär verabreicht werden muß. Nach einer großen klinischen Studie zeigt Avonex® einen signifikanten Einfluß auf das Fortschreiten der Behinderung und auf die Schubrate. Allerdings war die Zahl schubfreier Patienten und die Zeit bis zum ersten Schub unter Therapie nicht signifikant gegenüber der Plazebogruppe verändert. Im Magnetresonanztomogramm zeigte sich, daß unter Avonex® die Anzahl und das Volumen der gadoliniumanreichernden Läsionen signifikant abnahm, nicht jedoch das Gesamtläsionsvolumen. Durch die Verwendung von Gadolinium-Kontrastmittel bei der Magnetresonanztomographie können neue oder sich vergrößernde Läsionen dargestellt werden. Die hauptsächlichen Nebenwirkungen sind grippeähnliche Symptome, die bei 61% der Patienten unter Avonex® nachgewiesen wurden (40% in der Plazebogruppe). Reaktionen an der Injektionsstelle waren mit 9% in beiden Behandlungsgruppen bei der intramuskulären Injektion deutlich geringer als nach subkutaner Injektion. Nekrosen an der Einstichstelle traten nicht auf.

Interferon beta-1a (Rebif®) Auch Interferon beta-1a (Rebif®) ist in seiner Struktur mit dem natürlichen menschlichen Interferon-beta identisch. Rebif® muß bei 2 bis 8ūC aufbewahrt werden, die Einhaltung einer Kühlkette ist jedoch nicht erforderlich. Die subkutane Applikation kann vom Patienten selbst durchgeführt werden und muß jeden zweiten Tag erfolgen. Eine große klinische Studie ergab, daß Rebif® die Schubrate der Patienten signifikant gegenüber der Plazebogruppe reduziert, den Anteil schubfreier Patienten erhöht und die Zeit bis zum ersten Schub verlängert. Unter der Therapie mit Rebif® wurde außerdem die Progression der Behinderung der Patienten signifikant verzögert. Im Magnetresonanztomogramm zeigte sich, daß durch die Behandlung mit Rebif® die Anzahl der aktiven Läsionen sowie die Gesamtläsionslast reduziert werden konnte. Die mit Rebif® behandelten Patienten mußten weniger Zeit im Krankenhaus verbringen und weniger Glucocorticoide anwenden. Als Nebenwirkungen wurden von 66% der Patienten unter Rebif® Reaktionen an der Injektionsstelle genannt (15% in der Plazebogruppe). 70% dieser Patienten klagten über Kopfschmerzen (63% in der Plazebogruppe), und 59% der Patienten nannten grippeähnliche Symptome (51% Plazebogruppe) als unerwünschte Ereignisse.

Sind Antikörper gegen Interferon beta klinisch relevant? Im menschlichen Serum können Antikörper gegen Beta-Interferon nachgewiesen werden, die auch als neutralisierende Antikörper (NAK) bezeichnet werden. Ob neutralisierende Antikörper zu einer Verminderung der Wirksamkeit von Interferon beta bei Multiple-Sklerose-Patienten führt, ist unklar. Manche Patienten verschlechtern sich klinisch, obwohl sie keine Antikörper gegen Interferon beta produzieren; andere weisen frühzeitig hohe Antikörper-Titer gegen Interferon beta auf, erscheinen jedoch klinisch stabil oder sogar gebessert. Außerdem stehen derzeit verschiedene Nachweismethoden zur Bestimmung der Interferon-Antikörper zur Verfügung, die jedoch bisher noch nicht miteinander verglichen wurden. Die Ergebnisse klinischer Studien geben möglicherweise erste Hinweise, daß im Serum nachweisbare Antikörper tatsächlich die Beta-Interferon-Wirkung neutralisieren können. So waren bei 38% der Patienten am Ende des 3. Behandlungsjahres mit Betaferon® neutralisierende Antikörper gegen Interferon beta-1b nachweisbar. Diese waren assoziiert mit einer höheren Schubrate, während die Schubrate bei Patienten ohne neutralisierende Antikörper bei nahezu um 50% verringert wurde. Bei 23% der Patienten, die zwei Jahre mit Avonex® behandelt wurden, traten ebenfalls neutralisierende Antikörper auf. Auch diese Patienten hatten wieder mehr Schübe.

Eine therapeutische Alternative: Glatirameracetat Neben den Beta-Interferonen steht demnächst ein neues Medikament zur Behandlung der Multiplen Sklerose zur Verfügung: Glatirameracetat (Copolymer-1, Copaxone®) wird vermutlich Anfang 1998 in Deutschland zugelassen. Copolymer-1 ist ein synthetisches Polypeptid aus vier Aminosäuren. Dieses Präparat muß bei 2 bis 8ūC gelagert werden, und das Einhalten einer Kühlkette ist derzeit noch erforderlich. Die subkutane Applikation von Copaxone® (20 mg) kann vom Patienten selbst durchgeführt werden und muß täglich erfolgen. Ergebnisse klinischer Studien zeigten, daß Copaxone® bei Patienten mit geringem Behinderungsgrad die Schubrate signifikant reduziert. Durch die Behandlung mit Copaxone® wurde der Anteil schubfreier Patienten erhöht und die Zeit bis zum nächsten Schub durchschnittlich um drei Monate verlängert. Copaxone® verzögert auch die Progression der Behinderung. Die Verträglichkeit wurde als gut bewertet. Bei den Nebenwirkungen standen bei 90% der Patienten Reaktionen an der Einstichstelle im Vordergrund, verglichen mit 59% bei den Plazebopatienten. Bei 15% Patienten unter der Copaxone®-Therapie (5% Plazebopatienten) trat bei wenigen Injektionen ein Symptomenkomplex aus einem Engegefühl der Brust, ≥flushing", Dyspnö und Palpitationen oder Angstgefühlen auf, der aber nur kurz anhielt.

Intravenöse Behandlung mit Immunglobulinen Neben der Therapie mit Beta-Interferonen oder Glatirameracetat werden auch andere Therapieansätze zur Behandlung der Multiplen Sklerose verfolgt, wie die intravenöse Behandlung mit Immunglobulinen der IgG-Klasse. Eine Studie zeigte, daß durch eine Therapie mit Immunglobulinen (0,15 bis 0,2 g/kg Körpergewicht, einmal im Monat, über einen Zeitraum von zwei Jahren) die Schubrate signifikant reduziert wurde. Auch zeigten sich signifikante Verbesserungen bei den Funktionsstörungen der Patienten im Vergleich zur Plazebogruppe. Derzeit laufen weitere Studien, deren Ergebnisse noch abgewartet werden müssen.

Sind die MS-Therapien ihr Geld wert? Durch eine erfolgreiche Therapie kann die Lebensqualität der Patienten wesentlich verbessert werden. Auch sind durch die medikamentöse Therapie der Multiplen Sklerose Einsparungen möglich. Behandelte Patienten müssen beispielsweise weniger Zeit im Krankenhaus verbringen, und auch die ambulante Pflege und Betreuung kann reduziert werden.

Quelle Priv.-Doz. Dr. von Wussow, Hannover; Dr. G. Schröder, Schering AG, Berlin; Dr. P. Summerfield, Biogen, Paris; Dr. Dr. Schiller, Serono, Unterschleißheim; Dr. Lensch, Wiesbaden; Dr. M. Sailer, Magdeburg; Prof. Dr. Rychlik, Odenthal; Dr. M. Haupts, Bochum; Dr. D. Pöhlau, Bochum; Dr. E. Sindern, Bochum. ≥Neue Therapien der Multiplen Sklerose: Aktuelle Fragen und Kontroversen." Workshop der Forschungsgruppe Multiple Sklerose, Bochum, 22. November 1997.