Therapie des Asthma bronchiale: Der neue Leukotrien-Rezeptorantagonist Monteluka

Komplexe Entzündungsreaktion Asthma bronchiale ist eine chronisch-obstruktive Atemwegserkrankung, an der etwa fünf Prozent der Erwachsenen und zehn Prozent der Kinder leiden. Die Patienten klagen darüber, daß es ihnen "eng in der Brust wird". Die Ursache des erschwerten und geräuschvollen Atmens des Asthmatikers ist die Kontraktion der glatten Bronchusmuskulatur sowie die Bildung eines zähen Schleims und eines entzündlichen Ödems an den Bronchien. Asthma bronchiale wird nach der Häufigkeit der Beschwerden in verschiedene Schweregrade eingeteilt (Tab. 1). Betrachtete man früher das Asthma bronchiale als eine lokale Erkrankung der glatten Bronchialmuskulatur, geht man heute davon aus, daß dieser Krankheit eine komplexe Entzündungsreaktion des Körpers zugrunde liegt. Sie wird bei entsprechender genetischer Disposition durch verschiedene Stimuli, zum Beispiel Luftverschmutzung, Allergene und körperliche Belastung, ausgelöst.

Leukotriene - zahlreiche biologische Wirkungen Leukotriene sind biologisch aktive Stoffwechselprodukte der Arachidonsäure, die bei gesunden Menschen nicht nachzuweisen sind und somit keine physiologische Aufgaben zu übernehmen scheinen. Während einer Entzündungsreaktion werden Leukotriene in Zellen wie den Mastzellen oder den eosinophilen Granulozyten durch die Enzyme 5-Lipoxygenase und FLAP (5-Lipoxygenase-activating-Protein) gebildet. Leukotriene sind bei Asthmatikern im Blutserum, im Urin und in der bronchoalveolären Spülflüssigkeit nachweisbar. Vor allem die drei Leukotriene, die eine Cysteinylgruppe enthalten (LTC4, LTD4 und LTE4) sind für die Entstehung des Asthma bronchiale von Bedeutung. Sie gelten als das aktive Prinzip der "SRSA" (slow reacting substance of anaphylaxis), einer Substanz, die man seit den 30er Jahren dieses Jahrhunderts in Zusammenhang mit entzündlichen Reaktionen kennt. Die Cysteinyl-Leukotriene binden an spezielle Rezeptoren und lösen folgende biologische Wirkungen aus:
• sie verursachen Bronchokonstriktionen,
• sie steigern an den Bronchien die Gefäßdurchlässigkeit (Ödembildung),
• sie stimulieren die Sekretion von Bronchialschleim,
• sie ziehen neutrophile und eosinophile Granulozyten von den Blutgefäßen in die Bronchialschleimhaut (chemotaktische Wirkung) und verlängern damit die Entzündungsreaktion.

Leukotrien-Rezeptorantagonisten - rationale Therapie Da die Leukotriene eine zentrale Rolle in der Pathogenese des Asthma bronchiale spielen, sind sie ein wichtiger Angriffspunkt für eine rationale Pharmakotherapie. Prinzipiell läßt sich die Wirkung der Leukotriene auf zwei verschiedene Arten aufheben: Entweder hemmt man ihre Bildung durch eine Blockade des Enzyms 5-Lipoxygenase oder man blockiert den Rezeptor, an den die Leukotriene binden. Montelukast gehört als Leukotrien-Rezeptorantagonist zur letzteren Gruppe. Die Substanz blockiert selektiv den Cysteinyl-Rezeptor LT1 (CysLT1), einen Subtyp der bisher bekannten Leukotrien-Rezeptoren. Montelukast wird oral eingenommen. Es ist in zwei Wirkstärken erhältlich: in der Stärke 10 mg für Erwachsene, in der Stärke 5 mg für Kinder von sechs bis 14 Jahren. Montelukast wird einmal täglich abends eingenommen. Trotz einer Halbwertszeit von drei bis sechs Stunden ist Montelukast in der empfohlenen Dosierung 24 Stunden lang biologisch aktiv. Die Einnahme am Abend sorgt dafür, daß eine ausreichend hohe Wirkstoffkonzentration in den Morgenstunden zur Verfügung steht, in denen die Asthmasymptome besonders stark auftreten.

Montelukast - klinisch erprobt Montelukast wurde bislang an etwa 2600 Erwachsenen und 1000 Kindern klinisch erprobt. Die Substanz ist gut verträglich, folgende Wirkungen sind dokumentiert:
• Blockade der Früh- und Spätreaktion nach allergeninduzierter Bronchokonstriktion,
• Abnahme der anstrengungsinduzierten Bronchokonstriktion,
• Milderung der bronchialen Hyperreagibilität,
• bronchodilatatorische Wirkung.

Therapeutischer Stellenwert Die Therapie des Asthma bronchiale soll nach einem Stufenplan erfolgen (Tab. 2). Im Mittelpunkt steht die antientzündliche Basisbehandlung mit inhalativen oder oralen Glucocorticoiden, die durch bronchodilatatorische Medikamente (Beta2-Sympathomimetika, Theophyllin) ergänzt wird.

Mehrere Einsatzmöglichkeiten In Deutschland besteht allerdings eine "Corticoidphobie", die sich in den vergleichsweise niedrigen Verordnungszahlen von Cortisonpräparaten widerspiegelt. Das ist problematisch: Wird eine chronische Entzündung in der Lunge nicht adäquat behandelt, so kann sich das Asthma bronchiale verfestigen und unempfindlich gegen die medikamentöse Therapie werden. Leukotrien-Rezeptorantagonisten wie Montelukast könnten hier hilfreich sein, denn mit ihnen läßt sich die Menge an benötigtem Glucocorticoid verringern. Montelukast wird in erster Linie als Zusatzmedikament ("Add-on-Therapie") für Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma bronchiale empfohlen, die mit der Basistherapie nicht gut eingestellt werden können. Darüber hinaus ist die Substanz nach den Ergebnissen der klinischen Studien für Patienten geeignet, die an einem Anstrengungsasthma, an einer Hyperreagibilität der Atemwege oder an der relativ seltenen "Aspirin-Unverträglichkeit" leiden, an deren Pathogenese die Leukotriene maßgeblich beteiligt ist.

Kautabletten für Kinder Asthma bronchiale ist bei Kindern auf dem Vormarsch: Eine vor kurzem veröffentlichte Lebenszeitprävalenzstudie mit deutschen Kindern hat beispielsweise ergeben, daß ein Drittel aller Kinder irgendwann einmal in ihrem Leben unter Asthmasymptomen gelitten haben. Die medikamentöse Behandlung von Kindern ist der von Erwachsenen ähnlich. Kinder erhalten jedoch nur in schweren Fällen von Asthma bronchiale Glucocorticoide, weil man deren mögliche Nebenwirkungen auf das Wachstum und das endokrine System befürchtet. Montelukast könnte sich hier als wertvolle Therapieergänzung erweisen, denn ersten klinischen Studien zufolge läßt sich mit dem Leukotrien-Antagonisten auch bei Kindern die Menge an benötigtem Glucocorticoid einsparen. Ein weiterer Schwerpunkt von Montelukast könnte der Einsatz beim Belastungsasthma werden. Diese Asthmaform tritt bevorzugt bei Kindern auf, da Kinder sich in der Regel mehr bewegen als Erwachsene. Montelukast wird für Kinder in Kautabletten angeboten. Diese kinderfreundliche Darreichungsform ist einfacher anzuwenden als ein Medikament zum Inhalieren, was eine wesentliche Voraussetzung für die Compliance und damit für den Erfolg der Therapie darstellt.

Quelle Dr. Volker Beecken, Haar bei München, Dr. Richard Murray, West Point/USA, Prof. Dr. Roland Buhl, Mainz, Prof. Dr. Ulrich Wahn, Berlin, Pressekonferenz "Singulair® - Der neue Baustein in der Therapie des Asthma bronchiale", Freiburg, 3. April 1998, veranstaltet von MSD, Haar bei München.