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Zulassung und Nachzulassung: Von Phytopharmaka bis zu gentechnisch basierten Arz

BERLIN (ral). Die Zulassung und Nachzulassung stellt des Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vor große Anforderungen. Dies wurde auch auf einer Fortbildungsveranstaltung des BfArM deutlich, die am 6. März 1998 in Berlin stattgefunden hat. "Es gilt den Stau bei den bestehenden Arzneimittel-Zulassungen zu beseitigen, sowie Nachzulassungen so schnell wie möglich voranzutreiben", betonte Prof. Dr. Hildebrandt, Direktor des BfArM, in seiner Einführungsrede. Etwa 3000 Zulassungen und die gleiche Anzahl Nachzulassungen wurden allein im letzten Jahr vom BfArM bearbeitet. "Diese Erfolge müssen erhalten bleiben und im dezentralen europäischen Verfahren noch verstärkt eingebracht werden", so Hildebrandt. Welche Voraussetzungen dafür notwendig sind und welche besonderen Probleme im Zusammenhang mit Phytopharmaka und gentechnisch basierten Arzneimitteln auftreten können, verdeutlichten die Referenten in ihren Vorträgen.

GAP - Voraussetzung für Qualität bei Phytopharmaka Mit einem Vortrag über die Qualitätssicherung pflanzlicher Ausgangsmaterialien mittels Good Agricultural Practices (GAP) eröffnete Prof. Dr. Ch. Franz, Universität Wien, die Fortbildungsveranstaltung. Er machte deutlich, daß das Nachdenken über die Qualität von Phytopharmaka nicht erst beim Endprodukt, sondern bereits beim Anbau erfolgen sollte, da eine Reihe von qualitätsbestimmenden Faktoren auf die Rohware Einfluß nehmen: Š Variation des Genotyps: Da sich die natürliche Variabilität von Pflanzen in teilweise erheblichen Schwankungen beim Gehalt an wirksamen Inhaltsstoffen zeigt, muß durch gezielte Züchtung eingegriffen werden, um pflanzliche Rohware mit vergleichbaren Wirkstoffgehalten für die Phytopharmakaproduktion zu erhalten. Š Ontogenetische Variabilitäten: Der Gehalt von Wirkstoffen schwankt auch in Abhängigkeit vom Entwicklungsstadium der Pflanze. So steigt z. B. der Mentholgehalt in Minze mit zunehmendem Alter stark an. Der Zeitpunkt der Ernte von pflanzlichem Rohmaterial ist daher ein mitbestimmender Qualitätsfaktor für Phytopharmaka. Š Morphogenetische Variabilitäten: Ebenso wie in Abhängigkeit vom Alter schwankt der Gehalt von wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffen in Abhängigkeit der verwendeten Pflanzenteile. Die klare Unterscheidung zwischen z. B. Blattdroge oder Stengeldroge ist daher für eine vergleichbare Qualität wichtig. Š Umwelteinflüsse: Standort, Klima, Tageslänge, Bodenbeschaffenheit und Pflanzenernährung sind Faktoren, die Einfluß auf die Qualität von pflanzlichem Ausgangsmaterial für Phytopharmaka nehmen. Š Ernte und Nacherntebehandlung: Auch die Erntetechnik, die Lagerung, die Luftfeuchtigkeit, Belüftung, Temperatur und Hygiene sind Bedingungen, die die Qualität von pflanzlicher Rohware beeinflussen. Š Kontaminationen: Verfälschungen, Verwechslungen, Schwermetalle im Boden, radioaktive Isotope, der Befall mit Mikroorganismen sowie die Verunreinigung durch Pestizide und Herbizide mindern die Qualität von pflanzlicher Rohware und bedingt dadurch auch von Phytopharmaka. Prof. Dr. Franz betonte: "Wenn die Qualität von Phytopharmaka stimmen soll, muß zumindest eine Minimalregelung vorhanden sein für die Produktionstechnik und den Anbau des pflanzlichen Rohmaterials. Die Erstellung und Einhaltung von GAP-Richtlinien ist daher eine Voraussetzung für Qualität bei Phytopharmaka."

Analytik pflanzlicher Rohstoffe Über die Analytik pflanzlicher Rohstoffe und daraus hergestellter Zubereitungen sprach Dr. Astrid Nagell, Hamburg. Wie sie erklärte, gliedert sich diese Analytik heute die Prüfung auf Identität, Reinheit, Gehaltsbestimmung und Validierung der verwendeten Methoden. Beanstandungen treten dabei vor allem bei der Reinheitsprüfung auf, die nach den DAB-Richtlinien erfolgt. Es wird zunächst untersucht, ob generell fremde Bestandteile vorzufinden sind. Ist dies der Fall, folgen je nach Weiterverarbeitung des pflanzlichen Rohmaterials weitere Prüfungen (z. B. Prüfung auf Pestizide und Herbizide bei Extrakten). Wie Dr. Nagell erläuterte, stellen Schwermetalle, Pestizide, Herbizide und Aflatoxine in der Regel kein Problem dar. Anders sieht es jedoch bei der mikrobiellen Qualität von pflanzlicher Rohware aus. Da in Deutschland die Ethylenoxidbegasung und die Gamma-Bestrahlung verboten sind, liegt die Keimbelastung bei pflanzlichem Ausgangsmaterial häufig über den erlaubten Grenzwerten. Frau Dr. Nagell bat in diesem Zusammenhang das BfArM um eine pragmatischere Vorgehensweise bei den Vorschriften für die Reinheitsprüfung und die Beschränkung auf tatsächlich gesundheitlich bedenkliche Mikroorganismen, um die Prüfung auf mikrobielle Verunreinigung in einem vertretbaren Rahmen zu halten.

Gaschromatographie zur Entdeckung von Imitationen Über neue Entwicklungen in der Gaschromatographie ätherischer Öle sprach Prof. Dr. Armin Mosandl, Universität Frankfurt. Bei ätherischen Ölen spielt die Authentizitätskontrolle eine immer größere Rolle, da durch die heute möglichen Synthesen Imitationen und Verfälschungen immer häufiger werden. Hierbei hat sich neben der Isotopendiskriminierung die Enantioselektivitätsprüfung als hilfreiche Methode erwiesen. Die chirale Wiedererkennung (Enantioselektivität) ist ein wichtiges Prinzip der Natur. Auch ätherische Öle zeigen ein ganz spezifisches Spektrum an R- und S-Enantiomeren und lassen sich durch dieses Spektrum von Verfälschungen unterscheiden. Methodisch kommen dabei die sogenannte enantioselektive Gaschromatographie oder als Weiterentwicklung die enantioselektive multidimensionale Gaschromatographie (enantio-MDGC) zum Einsatz. Bei der ersten wird über eine Säule eine chirale Trennung vorgenommen, bei der zweiten arbeitet man mit einer Säulenkombination, bei der zuerst nicht-chiral und dann chiral getrennt wird. Mit diesen Methoden läßt sich laut Prof. Dr. Mosandl relativ zuverlässig feststellen, ob ein ätherisches Öl, das als "echtes ätherisches Öl" teuer verkauft wird, diesen Anspruch auch tatsächlich erfüllt.

Johanniskraut - welcher Bestandteil ist wirksam? Prof. Dr. Nahrstedt, Universität Münster, berichtete über neue Erkenntnisse bei den wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffen von Johanniskrautzubereitungen. Wie er erklärte, haben sich Hypericin und Pseudohypericin, deren Bedeutung für die antidepressive Wirkung von Johanniskraut immer wieder diskutiert wird, in einem Tierverhaltensmodell als wirksame Bestandteile erwiesen. Bei diesem Modell, dem sogenannten forced swimming test, werden Ratten in einen Glaszylinder gesetzt, der bis zu einer bestimmten Höhe mit Wasser gefüllt ist. In der ersten Phase (24 Stunden vor dem eigentlichen Test) lernt das Tier, daß es aus eigener Kraft nicht aus dem Zylinder entkommen kann. Dies realisiert, fällt es in regelmäßigen Zeitabständen in eine typische Haltung, die als Dispaired-Haltung oder Immobilitätsphase bezeichnet wird. Diese Phasen dauern bei unbehandelten Ratten etwa 150 bis 160 Sekunden an. Durch die Verabreichung von Antidepressiva und, wie man nun untersucht hat, auch durch Johanniskrautextrakt lassen sich diese Immobilitätsphasen deutlich verkürzen. Um herauszufinden, welche wirksamen Bestandteile für diesen Effekt verantwortlich waren, wurde der Johanniskrautextrakt fraktioniert. Dabei zeigte sich, daß die hypericin- und pseudohypericinreiche Fraktion die stärkste Wirkung im Test aufwies. Durch gleichzeitige Gabe von Haloperidol und Sulpirid wurde der Effekt wieder aufgehoben. Dies spricht für einen dopaminergen Effekt von Pseudohypericin und Hypericin. Prof. Dr. Nahrstedt plädierte aufgrund dieser neuen Ergebnisse dafür, daß für die Qualitätsbeurteilung von Hypericumextrakten nicht nur das Drogen-Extrakt-Verhältnis angegeben werden sollte, sondern daneben auch eine phytochemische Charakterisierung stattfinden sollte, wobei Gesamtflavonoidgehalt, Hypericingehalt und Hyperforingehalt angegeben werden sollten.

EU-ad-hoc Arbeitsgruppe "Herbal Medicinal Products" Mit seinem Bericht über die Arbeit der EU-ad hoc Arbeitsgruppe "Herbal Medicinal Products" leitete Dr. K. Keller als Leiter dieser Gruppe, die von Mitarbeitern des BfArM gehaltenen Vorträge der Fortbildungsveranstaltung ein. Die ad hoc Arbeitsgruppe "Herbal Medicinal Products" wurde im Jahr 1978 gegründete und umfaßt inzwischen als EU-ad hoc Arbeitsgruppe 45 Delegierte und Experten aus 15 Ländern. Die Arbeitsgebiete der Gruppe umfassen Fragestellungen zu pflanzlichen Arzneimitteln wie den Handel mit pflanzlichen Drogen, die keine Fertigarzneimittel sind (ein weitgehend unkontrollierter Bereich), traditionelle Arzneimittel, die nur lokal oder bei ethnischen Minderheiten verbreitet sind und pflanzliche Fertigarzneittel. Wie Dr. Keller erklärte, befaßt sich die EU-ad-hoc-Arbeitsgruppe derzeit vordringlich mit letzterem Gebiet, d.h. mit Fragen zu Zulassungsbedingungen für pflanzliche Fertigarzneimittel. Dabei werden vorliegende Gesetze und Vorschriften wie z.B. die "Notice to Applicants" und die "Quality Guidance", im Hinblick auf ihre Eignung für Phytopharmaka überarbeitet oder entsprechende Erweiterungen vorgenommen. Ziel der EU-ad-hoc Arbeitsgruppe "Herbal Medicinal Products" ist es, auf diese Weise EU-einheitliche, sinnvolle Zulassungs- und Nachzulassungsvorschriften für Phytopharmaka zu schaffen. Der vollständige Tätigkeitsbericht der Arbeitsgruppe steht im Internet unter der Adresse http://www.EUDORA.org zum Download bereit.

Gentechnisch basierte Arzneimittel Durch die Entwicklung gentechnischer Methoden bei der Herstellung von Arzneimitteln hat sich ein neues Gebiet innerhalb der Zulassung ergeben. Frau Dr. Baeckmann, Leiterin der Zulassungsabteilung für gentechnisch basierte Arzneimittel, BfArM, sprach über Anforderungen und Qualitätsaspekte. Sie erklärte, daß heute für die Zulassungsdokumentation gentechnisch hergestellter Arzneimittel folgende Anforderungen gestellt werden: Š Beschreibung des veränderten Gens, des verwendeten Vektors und der Wirtszelle; Š Dokumentation des Expressionsprodukts mit Sequenz und Angaben über weitere mögliche Exprimierungswege; Š Angaben zum Status der rekombinanten DNA innerhalb der Wirtszelle (DNA integriert in Wirtszellgenom oder extrachromosomal); Š Beschreibung des Expressionsvorgangs (kontinuierlich, Ab- und Anschaltmechanismen); Š Angaben zur Stabilität des Expressionssystems. Frau Dr. Baeckmann betonte: "Um diese Dokumentationsvorschriften erfüllen zu können und darüber hinaus auch alle erforderlichen Angaben zur Reinheit zu erhalten, sind viele In-Prozeß-Kontrollen notwendig. Letztendlich soll durch diese Vorgehensweise ein gentechnisch basiertes Arzneimittel mit gleichbleibend guter Stabilität und Reinheit, sowie konstanten physiko-chemischen Eigenschaften und Herstellungsprozessen garantiert werden."

Qualitätsdokumentation Mit der Beurteilung bekannter Wirkstoffe an Hand der Qualitätsdokumentation in der Zulassung und der Nachzulassung schloß Dr. Prielipp, BfArM, die Vorträge der Fortbildungsveranstaltung ab. Er erläuterte, daß sich die heute geltenden gesetzlichen Anforderungen für die Qualität von Arzneimitteln an den folgenden Richtlinien orientieren: Š EU-Richtlinien; Š Arzneimittelgesetz; Š Note for Guidance, Band 3: Regelung der Arzneimittel in der EU; Š Note for Applicants, Band 2: Regelung der Arzneimittel in der EU; Š Amtliche Erläuterung zu Zulassungsanträgen; Š Verordnungen des Bundesministeriums für Gesundheit (z.B. §35 Abs. 1 Nr. 1 zum analytischen Gutachten); Š Bekanntmachungen des BfArM. Dabei wird, wie Dr. Prielipp betonte, zunehmend eine Harmonisierung, z.B. auch im Bereich des Arzneibuchs, auf europäischer und internationaler Ebene angestrebt. Dies ist vor allem deshalb notwendig, weil durch den Weltmarkt der Arzneimittel zunehmend Präparate mit bei uns bisher unbekannten Inhaltsstoffen zur Zulassung angemeldet werden. Für diese Inhaltsstoffe gilt bislang, daß (wenn der Stoff nicht im Arzneibuch zu finden ist) sämtliche Prüfungen neu durchgeführt werden müssen. Da dies für die betroffenen Arzneimittelhersteller in den meisten Fällen undurchführbar ist, sucht man nach Auswegen, um auch für solche Arzneimittel Lösungen zu schaffen. Ein solcher Ausweg wird mit dem drug masterfile angestrebt, das als Qualitätszertifikat vorgelegt werden kann und dann erneute Prüfungen unnötig macht.

Verabschiedung von Prof. Dr. F. W. Hefendehl Im Anschluß an die Fortbildungsveranstaltung wurde in einer Feierstunde der bisherige Leiter der Abteilung Zulassung bekannter Stoffe/Nachzulassungen, Prof. Dr. F. W. Hefendehl, verabschiedet, der sich nach über 20jähriger Tätigkeit im BfArM in den wohlverdienten Ruhestand begibt. In den verschiedenen Grußworten der Verbände und Ansprachen von Mitarbeitern des BfArM kam die Kompetenz, der Einsatz, die Kollegialität und Menschlichkeit zum Ausdruck, mit der Prof. Dr. Hefendehl seine Position im BfArM wahrgenommen hatte. Hefendehl, der nach dem Studium der Pharmazie zunächst an der Universität Freiburg tätig war, wechselte im Jahr 1977 zum Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, wo er auf den Gebieten Homöopathie/Anthroposophie, Phytopharmaka und gentechnisch basierten Arzneimitteln arbeitete. 1990 übernahm er die Leitung der Abteilung Zulassung bekannter Stoffe/Nachzulassungen. Im Rahmen seiner Tätigkeit hat Prof. Dr. Hefendehl vor allem die Erstellung von Qualitätsanforderungen für die Zulassung von Phytopharmaka nachhaltig vorangetrieben.

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