Donepezil: Ein neuer Cholinesterasehemmer

Im August wurde in Deutschland der neue Cholinesterasehemmer Donepezil (Aricept®) zugelassen. Das Piperidinderivat Donepezil hemmt selektiv und reversibel die überwiegend im ZNS vorkommende Acetylcholinesterase und weniger andere Cholinesteraseformen. Nach oraler Einnahme wird die Substanz gastrointestinal resorbiert, und der maximale Plasmaspiegel ist nach etwa 3 bis 4 Stunden erreicht. Die Halbwertszeit liegt bei ungefähr 70 Stunden. Donepezil ist zu etwa 95% an menschliche Plasmaproteine gebunden und wird sowohl mit dem Urin in unveränderter Form ausgeschieden, als auch in mehrere Metabolite umgewandelt.
Im Rahmen zweier großer plazebokontrollierter Phase-III-Studien zeigten Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz unter 5 mg und unter 10 mg Donepezil pro Tag statistisch signifikante Verbesserungen sowohl in bezug auf kognitive Leistungen als auch in der globalen klinischen Beurteilung. Auch ein positiver Einfluß auf die Aktivitäten des täglichen Lebens konnte nachgewiesen werden. Die Wirkung von Donepezil ist spätestens nach 12 Wochen statistisch signifikant nachweisbar. Wie eine weitere Studie zeigte, hält die Wirksamkeit dieses Cholinesterasehemmers bis jetzt über einen Zeitraum von zwei Jahren an. Allerdings muß Donepezil langfristig eingesetzt werden, weil die Effekte sonst wieder verloren gehen.
Substanzen, die zu einer Erhöhung der Acetylcholinkonzentration führen, verursachen oft Nebenwirkungen im Magen-Darm-Bereich wie Übelkeit, Durchfall, Appetitlosigkeit und Erbrechen. Unter der Behandlung mit Donepezil war die Häufigkeit von Nebenwirkungen sowohl für die 5-mg-Dosis als auch für die 10-mg-Dosis nur unwesentlich höher als in der Plazebogruppe. Es gab keine Hinweise auf hepatotoxische Begleiterscheinungen.
Bisher wurden mehr als 200000 Patienten behandelt. Die Therapie sollte mit einer Dosis von 5 mg Donepezil pro Tag beginnen und auf eine Erhaltungsdosis von 10 mg pro Tag gesteigert werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Donepezil genügt eine tägliche Einmalgabe.