Ungewollter Gewichtsverlust als Nebenwirkung von Arzneimitteln

Eine arzneivermittelte Gewichtsabnahme gehört meist zu den weniger unangenehmen Nebenwirkungen von Arzneimitteln. Sie kann der Behandlung sogar zuträglich sein. So lässt sich nicht nur die Adhärenz fördern, Übergewicht selbst gilt als Risikofaktor vieler Krankheiten. Doch je stärker der Effekt, umso größer auch das Missbrauchspotenzial. Auf der anderen Seite des Spektrums stehen erkrankungsbedingt untergewichtige Patienten: Sie möchten ungewollte Gewichtsabnahmen möglichst vermeiden. Für die Hersteller wiederum bedeutet die Nebenwirkung Gewichtsverlust immer auch das Potenzial für eine neue, lukrative Indikation: das Gewichtsmanagement. Berichte über Gewichtsverluste als Nebenwirkung von Pharmaka gehen in der Literatur deshalb Hand in Hand mit entsprechenden Studien zur gezielten Gewichtsreduktion. Auch die heute zum Gewichtsmanagement zugelassenen Agonisten am Glucagon-like-Peptide(GLP)-1-Rezeptor Liraglutid (Saxenda®) und Semaglutid (Wegovy®) sowie der doppelte Agonist am GLP-1-Rezeptor und Rezeptor des Glucose-abhängigen insulinotropen Peptid (GIP) Tirzepatid (Mounjaro®) wurden zunächst als Antidiabetika eingesetzt. Heute gehören sie zu den populärsten Arzneistoffen zum Gewichtsmanagement. Ohne sie wäre die Landschaft der zugelassenen Antiadiposita um einiges ärmer, stünde doch nur der Lipase-Inhibitor Orlistat (Xenical®) zur Verfügung. Wenn Arzneistoffe zur Gewichtsabnahme führen, drehen sie vor allem an zwei Stellschrauben: der Appetit­regulation und dem Stoffwechsel (s. Abb.). 

Antidepressiva können das Körpergewicht in beide Richtungen verändern

Antidepressiva sind bekannt dafür, das Körpergewicht gelegentlich zu erhöhen [1]. Insbesondere die älteren, sedierenden Vertreter fördern aufgrund eines ausgeprägten H₁-Ant­agonismus und ihrer anticholinergen Wirkkomponente den Appetit und vermindern das Sättigungsgefühl. Serotonin hingegen zügelt den Appetit und so kann es sein, dass in den ersten Monaten einer Therapie mit Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) das Gewicht sinkt. Der Effekt kehrt sich in der Langzeitanwendung aber um: Durch Down­regulation von Serotonin-Rezeptoren steigt nicht nur der Appetit, sondern auch das Körpergewicht, unterm Strich aber moderat [2]. Die einzige Ausnahme bildet Bupropion (Elontril®) [1]. Mit dem Noradrenalin-Dopamin-Wieder­aufnahme­hemmer verlieren Patienten an Gewicht, einer Meta-Analyse zufolge durchschnittlich um 2,1 kg (95%-Konfidenzintervall [KI] -3,10 bis -1,11 kg) [3]. Der genaue Mechanismus ist noch weitgehend unbekannt. Allgemein zügelt Noradrenalin den Appetit und steigert die Lipolyse in der Peripherie, auch Dopamin mindert den Appetit über Eingriffe im Belohnungssystem und den Hypothalamus [2, 4]. Besonders die Rolle des Hypothalamus wird im Zusammenhang mit dem Bupropion-bedingten Gewichtsverlust diskutiert: Der Wirkstoff aktiviert im Nucleus arcuatus des Hypothalamus Proopiomelanocortin(POMC)-Neuronen, die den Appetit reduzieren und den Energieumsatz erhöhen. In der Kombination mit dem Opioidantagonisten Naltrexon ist Bupropion unter dem Handelsnamen Mysimba® zum Gewichtsmanagement als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Diät und verstärkter körperlicher Bewegung in Europa zugelassen. Naltrexon hemmt einen β-Endorphin-vermittelten negativen Feedback-Loop der POMC-Neuronen und verstärkt so die Wirkung von Bupropion [5]. Von Beginn an gab es Bedenken hinsichtlich der kardiovaskulären Sicherheit, die von Herstellerseite nicht ausgeräumt werden konnten. Die Europäische Arzneimittelagentur leitete im September 2023 deshalb eine Überprüfung des Präparats ein [6]. In Deutschland befindet sich Mysimba® bereits seit dem Jahr 2020 nicht mehr im Handel.

Appetithemmung durch Stimulanzien

Psychostimulanzien zur Therapie der Aufmerksamkeits­defizit-/Hyperaktivitätsstörung greifen noch tiefgehender in die dopaminerge und noradrenerge Neurotransmission ein: Dexamfetamin (Attentin®) sowie dessen Prodrug Lisdexamfetamin (Elvanse®) erhöhen die Freisetzung der Catecholamine und hemmen zusätzliche den Abbau und die Wiederaufnahme der Botenstoffe. Bei Methylphenidat (Ritalin®) steht hingegen die Wiederaufnahmehemmung im Vordergrund. Ein verminderter Appetit sowie ein gesteigerter Energieumsatz führen häufig zur Gewichtsabnahme [7, 8]. Dass Stimulanzien außerdem das Längenwachstum der behandelten Kinder minimal verzögern, wird zum Teil auf den verminderten Appetit und die damit geringere Nahrungsaufnahme zurückgeführt [9, 10]. Deshalb sollten Eltern das Essverhalten ihrer Kinder im Blick behalten. Um die Nahrungszufuhr zu fördern, kann es sinnvoll sein, die Medikamente erst nach dem Frühstück zu geben. Außerdem helfen hochkalorische Snacks oder späte Abendmahlzeiten, das Defizit auszugleichen. Dosisreduktionen und Medikamentenpausen sind eine weitere Alternative [11].

Gleichzeitig bildet die Appetitzügelung auch eine der Motivationen für den Missbrauch der Substanzen [12]. Stimulanzien-basierte „Abnehmpillen“ haben eine lange Tradition [13]: Nach dem zweiten Weltkrieg war Amfetamin als Abnehmmittel verbreitet. Später wurden Amfetamin-Abkömmlinge wie Sibutramin, Phentermin und Fenfluramin vermarktet, die in Deutschland heute nicht (mehr) zugelassen sind.

Abnehmen mit Antikonvulsiva?

Antikonvulsiva gelten ebenfalls als Dickmacher, Aus­nahmen bilden Topiramat (Topamax®) und Zonisamid (Zonisol®). Sie führen bei den Anwendern häufig zu einem Gewichtsverlust. Die Fachinformationen empfehlen deshalb, das Gewicht der Patienten zu überwachen und bei Gewichtsverlust eine diätetische Ergänzung oder erhöhte Nahrungsaufnahme zu erwägen [14, 15]. Auch Felbamat (Taloxa®) und Lacosamid (Vimpat®) stehen mit einem Gewichtsverlust in Zusammenhang.

Wer schwerer ist, scheint mehr von der Nebenwirkung betroffen zu sein. Die Wirkstoffe wurden deshalb auch als Antiadiposita untersucht. Eine Metaanalyse solcher Studien mit Topiramat ergab einen mittleren Gewichtsverlust von 5,34 kg (95%-KI 4,56 bis 6,12 kg) [16]. Demgegenüber standen aber Nebenwirkungen wie Parästhesien, Geschmacksveränderungen oder psychomotorische Einschränkungen. Topiramat ist in Kombination mit dem Amphetamin-Derivat Phentermin unter dem Namen Qsymia™ in den USA zur Gewichtsreduktion zugelassen. In einer Phase-III-Studie verloren übergewichtige und adipöse Teilnehmer mit dem Präparat je nach Dosis 7,8 bis 9,8% ihres Körpergewichts [17]. Der Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA (CHMP) versagte der Kombination allerdings die Zulassungsempfehlung [18]. Die Behörde führte die ungeklärten kardiovaskulären Folgen von Phentermin und psychiatrischen Folgen von Topiramat als Begründung an. Off-label ist ein Einsatz von Topiramat zum Gewichtsmanagement allerdings in einer bestimmten Situation denkbar: Die sich in Überarbeitung befindliche S3-Leitlinie „Schizophrenie“ empfiehlt off-label Topiramat als zweite Wahl zu Metformin, um die Antipsychotika-assoziierte Gewichtszunahme zu behandeln [19].

Auch Zonisamid wurde für die Indikation Gewichtsreduktion untersucht, zum Beispiel in einer einjährigen Studie zusätzlich zu einer Ernährungsberatung [20]. Allerdings sorgte nur die Höchstdosis von 400 mg für einen signifikanten Gewichtsverlust (-7,3 kg bzw. -6,8 %, Kontrolle: -4,4 kg bzw. 3,9 %, p=0,009).

Über die Mechanismen des Gewichtsverlusts unter Antikonvulsiva wird noch diskutiert. Denkbar ist, dass Topiramat als GABA-Agonist und Glutamat-Antagonist den Appetit beeinflusst, oder den Gesamtumsatz erhöht oder in der Peripherie die Insulinsensitivität verbessert [21]. Bei Zonisamid wird die Hemmung der Carboanhydrase als günstiger Einflussfaktor auf den Lipidhaushalt diskutiert [22].

Roflumilast und das Glucagon-like-Peptide-1

GLP-1 hat sich als Schlüssel zur Gewichtsabnahme erwiesen, das zeigt der Erfolg der GLP-1-Rezeptoragonisten im Gewichtsmanagement. Die Mittel reduzieren den Appetit und steigern über eine verlangsamte Magenentleerung das Sättigungsgefühl. Doch auch andere Pharmaka können das Darmhormon beeinflussen, Roflumilast (Daxas®) zum Beispiel: Der PDE4-Inhibitor wird zur Behandlung der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung eingesetzt und führt dabei häufig zu Gewichtsverlust und Appetitminderung. Verschiedene Studien zeigen: Das könnte an einem höheren Energieverbrauch und einer verstärkten GLP-1-Sekretion liegen [23, 24]. Der Wirkstoff verbesserte in Studien außerdem verschiedene Glucosemarker, so sank zum Beispiel der HbA_1c-Wert bei neudiagnostizierten Typ-2-­Diabetikern placebobereinigt nach 12 Wochen um 0,45% (p<0,0001) [25]. Häufig geht die Grunderkrankung COPD jedoch mit einem Gewichtsverlust einher, sodass untergewichtige Patienten ihr Gewicht während einer Therapie mit Roflumilast überwachen sollen. Sinkt das Körpergewicht unerwartet und in einem klinisch bedeutsamen Ausmaß rät die Fachinformation zur Therapieunterbrechung [26]. Andere Patientenpopulationen hingegen könnten von einer Gewichtsabnahme durch Roflumilast profitieren. Die im Jahr 2023 veröffentlichte PSORRO-Studie zeigte, dass der Wirkstoff die Psoriasis-Krankheitsaktivität bei 65% der 46 eingeschlossenen Patienten nach 24 Wochen um mindestens 75% verbesserte und zu einem Gewichtsverlust von 4% führte [28, 29]. Eine andere zwölfwöchige Pilotstudie verglich Roflumilast mit Liraglutid und Metformin zum ­Gewichtsmanagement bei adipösen Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom [30]. Mit einem mittleren Gewichtsverlust von 2,1 ± 2,0 kg landete Roflumilast zwischen Liraglutid (3,1 ± 3,5 kg) und Metformin (0,2 ± 1,83 kg).

Antidiabetika im Schatten der GLP-1-Agonisten

GLP-1-Analoga sind nicht die einzigen Antidiabetika, die das Körpergewicht beeinflussen. Eine Übersichtsarbeit gruppierte die antidiabetischen Arzneistoffe im Hinblick auf den Gewichtsverlust in drei Gruppen [31]: Erwartungsgemäß erzielten die GLP-1-Agonisten Liraglutid (Saxenda®), Semaglutid (Wegovy®) und Tirzepatid (Mounjaro®) die höchste Gewichtsabnahme (> 5%), schließlich sind die Substanzen zum Gewichtsmanagement, auch bei Nicht-Diabetikern, zugelassen. Ein milder Gewichtsverlust (< 3,2% des Körpergewichts) geht bei Diabetikern mit Metformin, Acarbose (Glucobay®), Empagliflozin (Jardiance®) und Exenatid (Byetta®) einher. Moderate Gewichtsverluste (3,2 bis 5%) treten bei der Therapie mit Ertugliflozin (Steglatro®), Dapagliflozin (Forxiga®) und Dulaglutid (Trulicity®) ein. Die Effekte lassen sich überwiegend mit Auswirkungen auf den Stoffwechsel erklären [31]: Metformin reduziert das Hungergefühl und vermindert die hepatische Gluconeognese. Der α-Glucosidase-Inhibitor Acarbose reduziert hingegen die Aufnahme von Kohlenhydraten. Die Inhibitoren des Natrium/Glucose-Cotransporter 2 (SGLT2) erhöhen die Glucoseausscheidung und damit Kalorienausscheidung, was zusätzlich Anpassungen im Glucosehaushalt nach sich zieht. Zum Beispiel verstärken reaktiv erhöhte Glucagonspiegel die Lipolyse. Deshalb wurden einige Substanzen auch zum Gewichtsmanagement adipöser Nicht-Diabetiker untersucht. Eine Metaanalyse von 21 Studien taxierte beispielsweise das Potenzial von Metformin auf eine moderate BMI-Reduktion um einen Punkt [32]. SGTL2-Inhibitoren wurden häufig als Partner anderer Wirkstoffe zum Gewichtsverlust untersucht, zum Beispiel in Kombination mit GLP-1-Agonisten oder dem Amfetamin-Abkömmling Phentermin [33].

Schlank durch Schilddrüsenhormone?

Schilddrüsenhormone sind ein weiterer wichtiger Regulator des Stoffwechsels. Patienten mit einer Unterfunktion der Schilddrüse nehmen deshalb häufig zu, als Folge des verringerten Grundumsatzes und von Wassereinlagerungen. Wird die Hypothyreose durch die Einnahme von Levothyroxin korrigiert, verlieren die Patienten wieder an Gewicht. Die S2k-Leitlinie „Erhöhter TSH-Wert in der Hausarztpraxis“ weist in diesem Zusammenhang auf die Gefahr der missbräuchlichen Überdosierung von Levothyroxin zur Gewichtsreduktion hin [34]: Körperfettverluste seien nur minimal, der Gewichtsverlust sei vor allem auf Flüssigkeitsverluste zurückzuführen. Dagegen könne eine Überdosierung zu Tachykardien, Übererregbarkeit und Tremor führen.

Gewichtskontrolle bei Alzheimer-Patienten

Ein besonders vulnerables Kollektiv für Gewichtsverluste bilden Alzheimer-Patienten: Der Geschmack verändert sich, das Schlucken fällt schwerer oder die Patienten vergessen schlichtweg zu essen. Auch die Medikamente tragen ihren Teil bei. Die Cholinesterase-Inhibitoren Galantamin, Rivastigmin und Donepezil zum Beispiel erhöhen nicht nur die cholinerge Aktivität im Gehirn, sondern auch im Magen-Darm-Trakt. Das kann besonders zu Beginn der Therapie zu Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Appetitlosigkeit führen [35]. Eine Metaanalyse stellte ein verdoppeltes Risiko für Gewichtsverlust unter Cholinesterase-Inhibitoren im Vergleich zu Placebo fest. Die Fachinformationen empfehlen deshalb, das Gewicht der Patienten zu überwachen. Memantin auf der anderen Seite ist eigentlich nicht für Auswirkungen auf das Gewicht bekannt. Trotzdem wurde es zeitweise als Abnehm-Medikament untersucht, da es als NMDA-Antagonist die glutamaterge Komponente der Appetitregulation beeinflussen könnte. Tierversuche und erste Pilot-Studien am Menschen deuteten auf eine appetitzügelnde Wirkung hin, Heißhungerattacken (Binge Eating) konnten durch den Wirkstoff reduziert werden [36, 37].   

Gewichtsverlust als indirekte Begleiterscheinung

Gewichtsverluste können ferner als indirekte Folge einer Pharmakotherapie in Erscheinung treten: Biologika können beispielsweise dazu beitragen, den Gebrauch von Glucocorticoiden zu reduzieren und so das Gewicht günstig beeinflussen [38]. Diuretika helfen, Ödeme auszuschwemmen und reduzieren damit das Körpergewicht. Manche Arzneistoffe wiederum erschweren die Nahrungsaufnahme oder den Genuss des Essens: Geschmacksveränderungen wurden im Zusammenhang mit der Therapie mit Atorvastatin, Enalapril, Metformin, Metoprolol sowie verschiedenen Antidepressiva und vielen weiteren Arzneistoffen beschrieben [39]. Schluckbeschwerden (z. B. durch Sedativa, Neuroleptika, Antikonvulsiva, Anticholinergika) und Mundtrockenheit (z. B. durch Anticholinergika, Antiarrhytmika, Diuretika) können die Nahrungsaufnahme beeinträchtigen [40].

Final bleibt festzuhalten: Die S3-Leitlinie „Prävention und Therapie der Adipositas“ warnt ausdrücklich davor, Wirkstoffe mit der Nebenwirkung „Gewichtsverlust“ off-label zur Gewichtsreduktion einzusetzen [41]. 

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[14] Fachinformation Topamax® Hartkapseln, Stand Dezember 2023

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