CYP2C und CYP2E1

CYP2C-Isoenzyme

Alle CYP-Enzyme können gehemmt werden, dagegen ist eine ausgeprägte Induzierbarkeit nur für CYP1A2 und CYP3A4 beschrieben. Die strukturell sehr ähnlichen Isoenzyme CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 machen ca. 18% der hepatischen CYP-Enzyme aus und sind am Stoffwechsel von ca. 10% aller hepatisch eliminierten Pharmaka beteiligt. CYP2C9 und CYP2C19 werden zudem auch im Gastrointestinaltrakt exprimiert (Tab. 1).

Hinsichtlich der pharmakogenetischen Varianten der CYP2C-Isoenzym-Aktivitäten sind die meisten „Kaukasier“ (Weiße) normale Metabolisierer (Tab. 2). Bei CYP2C19 erlaubt die pharmakogenetische Diagnostik in über 90% der Fälle eine Voraussage über die Enzymaktivität.

CYP2C9

CYP2C9 metabolisiert u.a. die endogenen Derivate der Arachidonsäure. Zu den wichtigsten arzneilichen Substraten von CYP2C9 gehören

• COX-hemmende Analgetika wie Diclofenac, Ibuprofen und Celecoxib,
• insulinotrope Antidiabetika wie Glibenclamid und Glimepirid sowie
• Vitamin-K-Antagonisten: die 4-Hydroxy-cumarin-Derivate Phenprocoumon und Warfarin (Tab. 3).

Durch CYP2C9-Inhibitoren oder bei langsamen CYP2C9-Metabolisierern kann es insbesondere bei den Antidiabetika und den Vitamin-K-Antagonisten – deren geringe therapeutische Breite bekannt ist – zu einer verstärkten Arzneimittelwirkung mit gravierenden Folgen wie Hypoglykämie bzw. Blutungen kommen. Bei den Vitamin-K-Antagonisten wird in den Fachinformationen und der ABDA-Datenbank vor einer Wirkungsverstärkung durch Amiodaron, Co-trimoxazol, Fluconazol, 5-Fluorouracil, Leflunomid, Metronidazol und Valproinsäure gewarnt (Tab. 3). Eine gleichzeitige Gabe sollte vermieden werden, zumindest sollte die Blutgerinnung engmaschig überprüft werden.

Auch die Anwendung von Glibenclamid und Glimepirid, die hauptsächlich über CYP2C9 metabolisiert werden, ist beratungsbedürftig, denn bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von Azol-Antimykotika wie Fluconazol, Miconazol (Mundgel) und Voriconazol, die potente CYP2C9-Hemmstoffe sind, können hypoglykämische Symptome auftreten. Es ist wichtig, die Patienten darauf hinzuweisen und ihnen eine engmaschige Blutzuckerkontrolle zu empfehlen. Bei dermaler Applikation der Azol-Antimykotika treten diese Interaktionen nicht auf. Weitere relevante CYP2C9-Inhibitoren, die bei der Therapie mit Glibenclamid und Glimepirid das Risiko für Hypoglykämien steigern können, sind Co-trimoxazol und Fluoxetin.

Wenn ein Patient mit dem Antikonvulsivum Phenytoin – ebenfalls ein hauptsächliches Substrat von CYP2C9 – behandelt wird, sollte die Gabe von Co-trimoxazol nur unter Vorsicht in Erwägung gezogen werden, denn es wurden Fälle einer Phenytoin-Intoxikation berichtet. Ebenso sollte eine gleichzeitige Gabe von CYP2C9-Induktoren (s.u.) vermieden werden.

Fast alle COX-Inhibitoren (NSAR) werden teilweise über CYP2C9 metabolisiert. Hinweise auf klinisch relevante Wechselwirkungen liegen bisher nicht vor. Dennoch wird in den Fachinformationen von Celecoxib eine Dosisreduktion bei gleichzeitiger Gabe des CYP2C9-Inhibitors Fluconazol empfohlen sowie auf reduzierte Plasmaspiegel bei gleichzeitiger Anwendung von CYP2C9-Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin oder Barbituraten hingewiesen.

CYP2C19

Zu den wichtigsten CYP2C19-Substraten zählen Protonenpumpenhemmer (PPI), die teilweise zugleich CYP2C19 inhibieren, verschiedene Psychopharmaka und Clopidogrel (Tab. 3). Im Apothekenalltag sollte ein besonderes Augenmerk auf die PPI gelegt werden, insbesondere auf Omeprazol und Pantoprazol, die zeitlich limitiert und in niedriger Dosierung zur Selbstmedikation zugelassen sind.

Alle PPI werden schnell hepatisch metabolisiert, zuerst via CYP2C19 und im weiteren Verlauf über CYP3A4. Bei Patienten, die CYP2C19 langsam metabolisieren, sind aufgrund der guten Verträglichkeit dieser Substanzen keine toxischen Effekte zu erwarten. Dagegen kann ein schneller Abbau (bei schnellen Metabolisierern) die erwünschte Säurehemmung verhindern. In-vitro-Daten belegen für alle zugelassenen PPI, dass sie CYP2C19 konzentrationsabhängig hemmen. Eine klinische Relevanz lässt sich daraus aber nur für Omeprazol und sein Enantiomer Esomeprazol ableiten, da nach neuesten Studien einer ihrer Metaboliten CYP2C19 irreversibel hemmt [6]. Betroffen sind z.B. Patienten, die den Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel und (zum Schutz vor gastrointestinalen Blutungen) zusätzlich ein PPI einnehmen. Clopidogrel ist ein Prodrug, das durch CYP2C19 aktiviert wird und bei einer CYP2C19-Hemmung unwirksam bleibt. In einem Positionspapier warnen die Deutschen Gesellschaften für Kardiologie (DGK) und für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) vor der gleichzeitigen Anwendung von Omeprazol bzw. Esomeprazol und Clopidogrel. Da die CYP2C19-Hemmung irreversibel ist, ist auch die bisher empfohlene zeitlich versetzte Einnahme als nicht sinnvoll zu erachten.

Da die meisten beschriebenen Interaktionen von Omeprazol erst bei höheren Dosen und längerer Anwendungsdauer auftraten, ist seine Anwendung in der Selbstmedikation, die auf höchsten zwei bis vier Wochen begrenzt ist, als unkritisch zu beurteilen. Im Zweifelsfall sollte bei Risikopatienten Pantoprazol als Alternative empfohlen werden.

Auch Diazepam wird wesentlich durch CYP2C19 verstoffwechselt. Klinisch relevante Interaktionen wurden allerdings extrem selten berichtet, wahrscheinlich weil Diazepam auch durch CYP3A4 metabolisiert wird. Im Fall einer unvermeidbaren längerfristigen simultanen Einnahme mit Omeprazol wären Lorazepam oder Oxazepam als Alternativen vorzuziehen.

CYP2C8

CYP2C8 stellt mit gerade 7% nur einen geringen Anteil der CYP-Enzyme in der Leber und ist zudem nur zu 5% am Metabolismus der Arzneistoffe beteiligt, oft nur als sekundärer Stoffwechselweg. Für den Apothekenalltag relevante CYP2C8-Substrate sind Repaglinid und Paclitaxel, relevante CYP2C8-Inhibitoren sind Gemfibrozil und Trimethoprim (Tab. 3).

Klinisch wichtige Interaktionen sind für Repaglinid beschrieben. Die Kombination mit dem Fibrat Gemfibrozil, einem starken CYP2C8-Inhibitor, ist aufgrund des hohen Risikos für Hypoglykämien kontraindiziert. Als Alternativen bieten sich andere Fibrate wie Fenofibrat oder Bezafibrat an bzw. der Wechsel von Repaglinid zu Nateglinid. Für diese Kombinationen sind keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen bekannt.

Ebenso besteht bei der gleichzeitigen Gabe von Repaglinid und Co-trimoxazol (Kombination von Trimethoprim und Sulfamethoxazol) ein erhöhtes Hypoglykämierisiko, wofür wahrscheinlich sowohl das Trimethoprim (CYP2C8-Hemmung) als auch das Sulfamethoxazol (Sulfonylharnstoff-ähnliche Wirkung) verantwortlich sind. Bei gleichzeitiger Anwendung von Repaglinid und schwachen CYP2C8-Induktoren wie Johanniskraut, Carbamazepin oder Rifampicin sollte Repaglinid gegebenenfalls höher dosiert werden.

In der Fachinformation von Paclitaxel ist die CYP2C8- vermittelte Metabolisierung als wichtiger Stoffwechselweg beschrieben. Daher wird von der gleichzeitigen Verabreichung von CYP2C8-Hemmern oder -Induktoren abgeraten.

CYP2E1

CYP2E1 macht ca. 7% der CYP-Enzyme in der Leber aus und ist an der Elimination von ca. 2% der hepatisch eliminierten Pharmaka beteiligt. Darunter finden sich vor allem Inhalationsnarkotika wie Sevofluran, weshalb eine CYP2E1- Induktion durch Alkoholabusus oder Isoniazid insbesondere vor einer Allgemeinanästhesie mit Fluranen abgeklärt werden muss (Tab. 4).

Regelmäßiger Alkoholkonsum (30–60 g/d bei Männern, 20–40 g/d bei Frauen; 60 g entspricht 0,7 l Wein oder 1,5 l Bier) steigert die Aktivität von CYP2E1, da Ethanol einerseits das CYP2E1 vor dem Abbau schützt und andererseits die Biosynthese von CYP2E1 steigern kann [10, 11].

Paracetamol wird, wenn auch nur zu einem geringen Teil, ebenfalls über CYP2E1 zum lebertoxischen Metaboliten N‑Acetyl-4-benzochinonimin (NAPQI) umgewandelt. Bei chronischem Alkoholabusus kommt es über eine CYP2E1-Induktion zur vermehrten Bildung dieses lebertoxischen Metaboliten, und somit steigt das Risiko für Leberzellnekrosen, hepatozelluläre Insuffizienz und Koma (Abb. 1). Retinsäure (Vitamin-A-Säure) wird auch über CYP2E1 abgebaut (Abb. 1). Demzufolge kann es bei Alkoholikern aufgrund des beschleunigten hepatischen Metabolismus zu Symptomen eines Vitamin-A-Mangels kommen (z.B. erhöhte Infektanfälligkeit, Eisenmangel, Müdigkeit) [14]. Da aber einige Zwischenprodukte des Retinsäureabbaus apoptotisch wirken oder die Hyperproliferation und Kanzerogenese in verschiedenen Geweben fördern können, sollten Alkoholiker eher kein Vitamin A supplementieren. Es wird empfohlen, den erhöhten Bedarf durch den Verzehr carotinhaltiger Lebensmittel zu decken [12]. 

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Literatur

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 [6] Lu FM, et al. [Impact of proton pump inhibitor omeprazole on the antiplatelet effect of clopidogrel in individuals with various CYP2C19*2 genotypes] (auf Chinesisch). Chin J Med Genet 2012;29(4):478-481

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[10] Roberts BJ, et al. Ethanol induces CYP2E1 by protein stabilization. Role of ubiquitin conjugation in the rapid degradation of CYP2E1. J Biol Chem 1995;270(50):29632-5

[11] Zhong Y, et al. Induction of brain CYP2E1 by chronic ethanol treatment and related oxidative stress in hippocampus, cerebellum, and brainstem. Toxicology 2012;302(2–3):275-284

[12] Biesalski HK, Fürst P, Kasper H. Ernährungsmedizin, 4. Aufl. Thieme, Stuttgart 2010

[13] Preda VA, et al. Etomidate in the management of hypercortisolaemia in Cushing’s syndrome: a review. Eur J Endocrinol 2012;167:137-143

[14] Semba RD. The role of vitamin A and related retinoids in immune function. Nutr Rev 1998;5:S38-48