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Migräne

(Foto: Clemens Schuessler / stock.adobe.com)

(Foto: Clemens Schuessler / stock.adobe.com)


Migräne ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen. Am meisten betroffen sind Erwachsene zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr, wobei Frauen dreimal häufiger betroffen sind als Männer.

Migräne – Pathophysiologie

Unter Migräne versteht man häufig einseitige, anfallsweise auftretende, pulsierend-pochende Kopfschmerzen. Diese gehen mit wechselnder Häufigkeit, Stärke und Dauer einher und nehmen bei körperlicher Betätigung an Intensität zu. Die meisten Migräniker leiden zusätzlich an Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen, teilweise sind sie licht- und/oder geräuschempfindlich. In der Selbstmedikation gibt es neben den klassischen Analgetika wie Ibuprofen oder Acetylsalicylsäure mittlerweile drei Triptane (Almotriptan, Naratriptan, Sumatriptan), die als apothekenpflichtige OTC-Arzneimittel vom pharmazeutischen Personal abgegeben werden dürfen.

Ursachen

Die Pathogenese der Migräne ist noch nicht vollständig geklärt, ihre Auslöser sind vielfältig. Eine genetische Prädisposition konnte als eine Ursache bereits gezeigt werden: In etwa 60 bis 70 Prozent der Fälle lässt sich eine familiäre Belastung nachweisen. Umweltfaktoren spielen jedoch auch eine Rolle. Nachgewiesenermaßen auslösende Faktoren sind u. a. psychischer Stress, Veränderungen des Tagesrhythmus, wie z. B. das Auslassen von Mahlzeiten oder ein unregelmäßiger Schlaf-Wach-Rhythmus, ausgeprägte Emotionen, hormonelle Schwankungen sowie Überanstrengung und Erschöpfung. Histamin- und/oder Tyramin-empfindliche Personen, die unter Migräne leiden, müssen bei Nahrungsmitteln wie Schokolade, Hartkäse oder Wein aufpassen: Die Amine, die in diesen Nahrungsmitteln enthalten sind, können weitere Triggerfaktoren einer Migräne darstellen.

Pathophysiologie

  • Bisher noch nicht vollständig geklärt
  • Beteiligt am Migränekopfschmerz sind nach heutigem Wissensstand:
    • Serotoninrezeptoren (Triptane = Serotoninrezeptor-Agonisten
    • Neurogene Entzündung
    • Veränderungen des Gefäßtonus/Änderungen der Durchblutung im Gehirn

Beteiligung von Entzündungsmediatoren und Serotonin-Rezeptoren

Der eigentliche Migränekopfschmerz soll auf einer von Nervenzellen ausgehenden Entzündungsreaktion an den Arterien der Hirnhäute basieren. Dort werden Entzündungsmediatoren [z. B. Prostaglandine, Stickstoffmonoxid, Substanz P, Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP)] im Anfangsstadium der Migräneattacke freigesetzt.

Relevant sind darüber hinaus Serotoninrezeptoren vom Typ 5-HT1B und 5-HT1D sowie 5-HT1F, die auch als pharmakologischer Therapieansatz [Triptane, Lasmiditan (Lasmiditan ist derzeit in Deutschland nicht zugelassen)] eine bedeutende Rolle spielen. Auch CGRP ist in den letzten Jahren zunehmend als Target in den Fokus der Migräneprophylaxe (Migräne-Antikörper Erenumab, Fremanezumab, Galcanezumab) und der Akuttherapie (Rimegepant, Ubrogepant, beide in Deutschland derzeit nicht zugelassen) gerückt.

Phasen der Migräne

Prodromal-Phase: Patienten haben schon bereits ein oder zwei Tage Warnzeichen für eine bevorstehende Attacke. Das äußert sich in Gereiztheit, Appetit auf Süßes, häufiges

Gähnen, Aufgedrehtheit, Müdigkeit, Frieren, Schwitzen.

Aura-Phase: Bei manchen Migräne-Patienten beginnt der Anfall mit Störungen des zentralen Nervensystems, die man als „Aura“ bezeichnet; beginnend 10 bis 30 Minuten vor den eigentlichen Schmerzen, meist mit Sehstörungen, aber auch Flimmern, Doppelbildern, halbseitigen Gesichtsausfällen, Sprachstörungen.

Kopfschmerzphase: Pulsierender oder pochender, meist einseitig auftretender Kopfschmerz.

Als Begleitsymptome können Übelkeit, Lärm-, Geruchs- und Lichtempfindlichkeit auftreten.

Auflösungsphase: Die Kopfschmerzen sind abgeklungen, und die Symptome schwächen sich ab.

Erholungsphase: Nach dem Anfall sind die Patienten noch angeschlagen, oft mit katerähnlichen Symptomen (z. B. eingeschränkter Appetit, Hochgefühl oder Niedergeschlagenheit, Müdigkeit, häufiges Wasserlassen).

Symptome 

Die Migräne wird klinisch in verschiedene Formen unterteilt. Die häufigste Form ist die Migräne ohne Aura. Dabei nimmt der Kopfschmerz langsam zu und hält zwischen vier und maximal 72 Stunden an. Begleiterscheinungen dieser Form der Migräne sind Appetitlosigkeit sowie Lichtscheu und Geräuschempfindlichkeit. Eine Stimulation der Area postrema, die zusammen mit dem Nucleus tractus solitarii („Geschmackskern“) das Brechzentrum bildet, führt neben den Migränekopfschmerzen häufig zu Übelkeit und Erbrechen.

Die Migräne wird verstärkt, wenn sich der Betroffene körperlich betätigt, davon kann je nach Tätigkeit auch die Arbeitsfähigkeit betroffen sein. Bei einer anderen Form der Migräne, der Migräne mit Aura, die wesentlich seltener auftritt, kommt es unmittelbar vor dem Beginn zu Begleiterscheinungen, der sogenannten Aura. Diese können sich in neurologischen Ausfallerscheinungen wie Lähmungserscheinungen und Augensymptomen, z. B. in Form eines Flimmerskotoms (Lichterscheinungen wie Flimmern, Sehschwäche) äußern und nur fünf Minuten, in seltenen Fällen aber bis zu einer Stunde andauern. Auch bei der Migräne mit Aura können die beschriebenen Begleitsymptome der Migräne ohne Aura auftreten.

Klinisches Bild

  • Schmerzcharakter: pulsierend, pochend, hämmernd
  • Schmerzlokalisation: oft einseitig
  • Schmerzintensität: rasch zunehmend, mittelstark bis sehr stark, Verstärkung durch körperliche Aktivitäten
  • Begleitsymptome: Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Lärm- und Lichtempfindlichkeit
  • Aura: Ja (bei 10 bis 15 Prozent der Attacken)
  • Sonstiges: Beginn häufig in den Morgenstunden

Andere Kopfschmerzarten

Abzugrenzen von der Migräne sind andere Kopfschmerzsyndrome:

  • Der Clusterkopfschmerz: streng einseitige Kopfschmerzattacken von unerträglich bohrendem und brennendem Charakter mit einer Dauer zwischen 30 Minuten und drei bis vier Stunden)
  • Der Spannungskopfschmerz: dumpfer, bilateraler Kopfschmerz mittlerer Intensität, der häufig gut auf Antidepressiva vom Amitriptylin-Typ anspricht
  • Der Arzneimittel-induzierte Kopfschmerz: dumpf-drückender, diffuser Dauerkopfschmerz, der unter Belastung zunimmt

Therapie

Je nachdem, ob die Migräne mit oder ohne Aura auftritt, wie stark die eigentlichen Symptome sind und wie die Begleiterscheinungen auftreten wird versucht

  • die Übelkeit und das Erbrechen,
  • den Schmerz und die Entzündung sowie
  • die Gefäßstörungen

medikamentös zu beeinflussen.

Man unterscheidet dabei die Behandlung

  • der akuten Migräneattacke und
  • der Migräneprophylaxe.

NSAID und Co

Bei der akuten Migräneattacke gehört es zu einer der ersten Maßnahmen, eine Reizabschirmung einzuleiten. Man sollte sich deshalb nach Möglichkeit immer in ein ruhiges und abgedunkeltes Zimmer zurückziehen. Da die zu häufige Einnahme von Schmerz- und Migränemitteln dazu führen können, dass die Attackenfrequenz der Migräne zunimmt, die Migräneattacken länger andauern, eine stärkere Intensität aufweisen und weniger gut auf Medikamente ansprechen, sollte der Einsatz dieser Arzneimittel gründlich abgewogen werden.

Bei leichten bis mittelschweren und kurzdauernden Migräneattacken bestehen in der Auswahl der Arzneimittel neben rezeptpflichtigen Varianten auch sehr viele Möglichkeiten von OTC-Arzneimitteln, die nach einem Beratungsgespräch an den Patienten abgegeben werden können.

Gut peroral wirksam sind, je als Einzeldosis: Acetylsalicylsäure/ASS (1000 mg), Ibuprofen (200 bis 600 mg), Metamizol (1000 mg), Diclofenac (50 bis 100 mg), Naproxen (500 bis 1000 mg) oder die Kombination von ASS (500 mg) mit Paracetamol (400 mg) und Coffein (100 mg).

Bei Kontraindikationen gegen nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) werden Paracetamol (1000 mg) oder Metamizol (1000 mg) eingesetzt.

Leitlinienempfehlung der Akutmedikation zur Behandlung von Migräneattacken

 

Therapie von Übelkeit/Erbrechen (verschreibungspflichtig)

Metoclopramid 10 mg p.o./ggf. Supp. oder Domperidon 10 mg p.o.
 

Analgetika-Therapie (OTC)

ASS 2 x 500 mg p.o.

Ibuprofen 200 mg/400 mg p.o.

2 Tabletten ASS 250 - 265 mg und Paracetamol 200 - 265 mg und Coffein 50 – 65 mg

Analgetika-Therapie (Rx)

Ibuprofen 600 mg p.o.

Metamizol 2 x 500 mg p.o.

Bei Kontraindikation gegen NSAID: Paracetamol 2 x 500 mg (OTC) oder Metamizol 2 x 500 mg (Rx).

 

Für die (mittel-)schwere Migräneattacke und bei (bekanntem) fehlendem Ansprechen auf Analgetika:

Verschreibungspflichtige Triptan-Therapie:

 

Schneller Wirkeintritt

Sumatriptan 6 mg s.c.

Eletriptan 20 mg/40 mg/80 mg p.o.

Rizatriptan 5 mg/10 mg p.o.

Zolmitriptan 5 mg nasal

 

Mittelschneller Wirkeintritt und länger anhaltende Wirkung

Sumatriptan 100 mg p.o.

Zolmitriptan 2,5 mg/5 mg p.o.

 

Langsamer Wirkeintritt mit lang anhaltender Wirkung

Frovatriptan 2,5 mg p.o.

 

OTC-Therapie

Mittelschneller Wirkeintritt und länger anhaltende Wirkung

Sumatriptan 50 mg p.o.

Almotriptan 12,5 mg p.o.

 

Langsamer Wirkeintritt mit lang anhaltender Wirkung

Naratriptan 2,5 mg p.o.

 

Wenn Monotherapie unter Triptanen unzureichend: Triptan und NSAID

Bei wiederkehrendem Kopfschmerz: erneute perorale Einnahme eines Triptans nach frühestens zwei Stunden oder initiale Kombinationstherapie mit einem Triptan und einem lang wirksamen NSAID wie Naproxen.

Triptane

Bei mittelschweren und schweren Migräneattacken bzw. bei fehlendem Ansprechen auf Analgetika oder NSAID sind die Serotonin-5-HT1B/1D-Rezeptoragonisten (sog. Triptane) Almotriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan und Zolmitriptan die Mittel der ersten Wahl.

Triptane sind chemisch mit dem körpereigenen Botenstoff Serotonin im Nervensystem verwandt und binden an den gleichen Rezeptoren der Nerven und Blutgefäße. Durch diese Bindung wirken die Triptane auf drei Wegen gegen die Symptome der Migräne:

  • Blutgefäßverengung
  • Hemmung der Schmerzentstehung
  • Unterdrückung der Schmerzwahrnehmung

Früher kam alternativ zu Triptanen bei schweren, sehr langen Migräneanfällen die Gabe von Ergotamintartrat in Betracht. Nach der S1-Leitlinie „Therapie der Migräneattacke und Prophylaxe der Migräne“ von Januar 2018 (gültig bis Januar 2021) sollten allerdings angesichts der schlechteren Wirkung und der vermehrten Nebenwirkungen Ergotamine nur ausnahmsweise zur Behandlung akuter Migräneattacken eingesetzt werden. Sie sind nur noch Mittel der zweiten Wahl.

Sumatriptan kam zuerst

Triptane leiten sich strukturell vom Serotonin ab. Als erster Vertreter dieser Wirkstoffgruppe wurde Sumatriptan 1992 in Deutschland zugelassen.

In den folgenden Jahren wurden weitere Triptane entwickelt, die eine verbesserte orale Bioverfügbarkeit, längere Halbwertszeit und höherer Lipophilie für eine verbesserte ZNS-Gängigkeit aufwiesen. Als weitere 5-HT1B/1D-Agonisten wurden Zolmitriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Eletriptan, Almotriptan und Frovatriptan abgeleitet. Allen Triptanen ist gemeinsam, dass die Wirksamkeit bei akuten Migräneattacken in klinischen Studien nachgewiesen werden konnte.

Sumatriptan war nicht nur das erste zugelassene Triptan, sondern zudem auch das am häufigsten verordnete. Dank des fundierten Erfahrungsschatzes wurde Sumatriptan, neben Naratriptan (2006) und Almotriptan (2011), nun 2020 ebenfalls aus der Verschreibungspflicht entlassen und stellt somit eine weitere Alternative in der OTC-Auswahl dar.

Ausnahmen der Triptane von der Verschreibungspflicht nach der Arzneimittelverschreibungsverordnung (AMVV) Anlage 1

Sumatriptan

Ausgenommen zur akuten Behandlung der Kopfschmerzphase bei Migräneanfällen mit und ohne Aura, nach der Erstdiagnose einer Migräne durch einen Arzt, in festen Zubereitungen zur oralen Anwendung in Konzentrationen von 50 mg je abgeteilter Form und in einer Gesamtmenge von 100 mg je Packung.

Almotriptan

Ausgenommen zur akuten Behandlung der Kopfschmerzphase bei Migräneanfällen mit und ohne Aura, nach der Erstdiagnose einer Migräne durch einen Arzt, in festen Zubereitungen zur oralen Anwendung in Konzentrationen von 12,5 mg je abgeteilter Form und in einer Gesamtmenge von 25 mg je Packung.

Naratriptan

Ausgenommen zur Behandlung der Kopfschmerzphase bei Migräneanfällen mit und ohne Aura, nach der Erstdiagnose einer Migräne durch einen Arzt, in festen Zubereitungen zur oralen Anwendung in Konzentrationen bis 2,5 mg je abgeteilter Form und in einer Gesamtmenge von 5 mg je Packung.

Dosierung und Einnahmezeitpunkte der oralen Triptane 

Triptane wirken umso besser, je eher sie zu Beginn einer Migräneattacke eingenommen werden. Allerdings ist die Wirksamkeit auch noch gegeben, wenn sie während einer Attacke eingenommen werden.

Kommt es im Verlauf der Attacke zwar zu einer Besserung der Migränesymptomatik, aber trotzdem zu einem Wiederaufflammen, ist die Einnahme einer zweiten Filmtablette möglich. Die Wirkdauer und der Wirkeintritt sind bei den drei OTC-Triptanen verschieden. Deshalb sollte im Rahmen des Beratungsgespräches das für den Patienten geeignete Triptan individuell empfohlen werden.

So wirken Almotriptan und Sumatriptan rascher als Naratriptan, die Wirkung setzt bei beiden Wirkstoffen bereits nach 45 bis 60 Minuten ein und erreicht nach ein bis zwei Stunden ihr Maximum.

Naratriptan hat einen deutlich langsameren Wirkeintritt und wirkt erst vier Stunden nach der Einnahme. Das kann für Migränepatienten einen Nachteil darstellen, da sich ein schneller Wirkungseintritt positiv auf den Verlauf der Attacke auswirken kann. Naratriptan hat allerding einen Vorteil, wenn es um die Dauer der zu überbrückenden Migräneattacke geht. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit für Naratriptan liegt bei sechs Stunden. Für Almotriptan bei dreieinhalb Stunden und für Sumatriptan bei zwei Stunden. Somit eignet sich Naratriptan eher für längere Migräneattacken, auch wenn dabei auf einen schnellen Wirkungseintritt verzichtet werden muss. Patienten, die erfahrungsgemäß eher an kurzen Migräneepisoden leiden, können mit Almotriptan und Sumatriptan therapiert werden.

Bei Sumatriptan nehmen Migräne-Patienten initial 50 mg ein. Kommt es zu einem Wiederauftreten der Attacke, kann frühestens nach zwei Stunden eine weitere Tablette eingenommen werden, maximal also 100 mg innerhalb eines Tages.

Naratriptan wird initial mit 2,5 mg dosiert. Bei unzureichender Wirkung kann nach vier Stunden eine zweite Dosis genommen werden. Die Tageshöchstmenge liegt bei zwei Tabletten und somit insgesamt 5 mg Naratriptan. Almotriptan wird initial mit 12,5 mg dosiert, und Patienten können bereits nach zwei Stunden eine weitere Tablette einnehmen. Allerdings ist auch hier mit zwei Tabletten die Tageshöchstmenge von 25 mg erreicht.

Übersicht Dosierung der OTC-Triptane

Sumatriptan 50 mg

Eine Filmtablette so früh wie möglich nach Beginn des Migränekopfschmerzes. Bei Besserung, aber Wiederholung der Attacke, ist nach frühestens zwei Stunden die Einnahme von einer zweiten FTA möglich (maximal zwei Filmtabletten innerhalb von 24 Std.).

Naratriptan 2,5 mg

Eine Filmtablette so früh wie möglich nach Beginn des Migränekopfschmerzes. Bei Besserung, aber Wiederholung der Attacke, ist nach frühestens vier Stunden die Einnahme von einer zweiten FTA möglich (maximal zwei Filmtabletten innerhalb von 24 Std.).

Almotriptan 12,5 mg

Eine Filmtablette so früh wie möglich nach Beginn des Migränekopfschmerzes. Bei Besserung, aber Wiederholung der Attacke, ist nach frühestens zwei Stunden die Einnahme von einer zweiten FTA möglich (maximal zwei Filmtabletten innerhalb von 24 Std.).

Analgetika-Triptan-Kombinationen

Die initiale Kombination eines Triptans mit einem lang wirkenden NSAID wirkt besser als die einzelnen Komponenten und kann das Wiederauftreten der Migräneattacke zum Teil verhindern. Dies ist klinisch am besten für die Kombination von Sumatriptan und Naproxen untersucht. Auch bei unzureichender Wirkung eines Triptans kann dieses mit einem rasch wirksamen NSAID kombiniert werden.

Bei Patienten mit langen Migräneattacken und Recurrence (s. u.), die mit einem Triptan behandelt werden, kann mit zeitlicher Latenz ein langwirksames NSAID gegeben werden.

Die zu häufige Einnahme von Schmerzmitteln und auch Triptanen kann dazu führen, dass die Frequenzen der Migräne zunehmen, die Migräneattacken länger andauern, eine stärkere Intensität aufweisen und weniger gut auf Medikamente ansprechen. Daher

sollte der Einsatz von Arzneimitteln in der Selbstmedikation immer genau abgewogen werden.

Nebenwirkungen

Als Nebenwirkungen der Triptane sind Kribbeln, Kältegefühl, Schmerzen, Schwere-, Druck- und Engegefühl in verschiedenen Körperregionen (insbesondere in Brust und Hals), ferner Flush, Benommenheit oder Schwindel sowie Müdigkeit und Sehstörungen bekannt.

Außerdem sind neben einem vorübergehenden Blutdruckanstieg auch Bradykardie, Tachykardie, Herzklopfen, Arrhythmie, vorübergehende ischämische EKG-Veränderungen, koronare Vasospasmen, Angina pectoris und Herzinfarkt mögliche Nebenwirkungen der Triptane.

Wechselwirkungen

Interaktionen treten vor allem mit Substanzen auf, die ebenfalls den Serotoninstoffwechsel beeinflussen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit MAO-Hemmern, SSRI oder SNRI besteht das Risiko eines Serotonin-Syndroms durch Überaktivierung serotonerger Rezeptoren. Daher sollen diese Substanzen nicht zusammen mit einem Triptan angewendet werden.

Außerdem wird Patienten geraten, nach der Anwendung von Ergotamin-haltigen Arzneimitteln oder einem anderen Triptan/5-HT1-Rezeptor-Agonisten, mindestens 24 Stunden bis zur Anwendung eines anderen Triptans zu warten. Umgekehrt wird empfohlen, nach der Anwendung eines Triptans mindestens sechs Stunden zu warten, bevor ein Ergotamin-haltiges Arzneimittel angewendet wird. 

Kontraindikationen

Triptane sollten bei Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären Krankheiten wie Angina pectoris, koronarer Herzkrankheit, nach Herzinfarkt, transienter ischämischer Attacke (TIA), Schlaganfall oder fortgeschrittener peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) nicht eingesetzt werden. Diese Erkrankungen müssen bei der Beratung in der Apotheke oder einem Selbstmedikationswunsch des Patienten ausgeschlossen werden.

Bei Migräne in der Schwangerschaft und Stillzeit sind Triptane nicht zugelassen. Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren dürfen Triptane ebenfalls nicht eingesetzt werden. Als Ausnahmen sind im verschreibungspflichtigen Bereich für Jugendliche über zwölf Jahren Sumatriptan-Nasenspray (10 mg als Einzeldosis, maximal 20 mg innerhalb von 24 Stunden) sowie Zolmitriptan-Nasenspray (5 mg als Einzeldosis, maximal 10 mg innerhalb von 24 Stunden) zugelassen.

Naratriptan ist sowohl bei Nieren- als auch bei Leberinsuffizienz kontraindiziert. Almotriptan darf bei Niereninsuffizienz in einer Dosis von maximal 12,5 mg innerhalb von 24 Stunden appliziert werden.

Wiederkehrkopfschmerz („Headache Recurrence“)

Bei sehr lang anhaltenden Migräneattacken ist es möglich, dass der pharmakologische Effekt des eingesetzten Migränemittels bereits abgeklungen ist und der Migränekopfschmerz erneut auftritt.

Dieser sogenannte Wiederkehrkopfschmerz wird definiert als eine Verschlechterung von Kopfschmerzfreiheit oder von lediglich leichtem Kopfschmerz hin zu mittelschweren oder schweren Kopfschmerzen oder einer Erhöhung der Kopfschmerzintensität in einem Zeitraum von zwei bis 24 Stunden nach der ersten wirksamen Medikamenteneinnahme.

Unter der Einnahme von Acetylsalicylsäure tritt dieses Problem nicht so oft auf wie unter Triptanen.  Bei 15 bis 40 Prozent der Patienten kommt es nach oraler Gabe von Triptanen zu einem wiederkehrenden Kopfschmerz. Mit einer zweiten Gabe des gleichen Triptans kann eine erneute pharmakologische Wirkung erreicht werden.

Übelkeit und Erbrechen

Bei Übelkeit und Erbrechen eignen sich als motilitätssteigernde Antiemetika Metoclopramid (10 mg) oder Domperidon (10 mg). Beide Wirkstoffe sind verschreibungspflichtig. Metoclopramid gibt es in oraler, rektaler und parenteraler Form, Domperidon nur oral.

Diese beiden Wirkstoffe unterdrücken nicht nur die Übelkeit, den Brechreiz und das Erbrechen. Bei der Einnahme nach einem Analgetikum können sie deren Resorption verbessern und somit zu einer verstärkten Wirksamkeit beitragen. Dennoch rät die Leitlinie, prokinetische und antiemetische Arzneimittel nicht generell mit Analgetika oder Triptanen zu kombinieren. Sie sollten gezielt zur  Behandlung von starker Übelkeit oder Erbrechen eingesetzt werden.

Grenzen der Selbstmedikation

In der Beratung muss abgeklärt werden, ob die Grenzen der Selbstmedikation erreicht sind.

  • Ein Arztbesuch ist dem Kunden zu empfehlen, wenn:die Beschwerden erstmalig auftreten (Arzt muss die Diagnose Migräne gestellt haben),
  • die Kopfschmerzen erstmals mit über 40 Jahren auftreten,
  • OTC-­Präparate nicht mehr helfen,
  • Kopfschmerzen länger als 24 Stunden und/oder an mehr als zehn Tagen pro Monat bestehen,
  • einseitige Bewegungsstörungen, Doppeltsehen, Bewusstseinsstörung, Ohrgeräusche, Augentränen, Schwindel auftreten,
  • die Kopfschmerzen von sehr hoher Intensität und für den Patienten nahezu unerträglich sind.

Beratung

Die Abgabe von Triptanen in der Selbstmedikation durch pharmazeutisches Personal ist gerechtfertigt, wenn der Patient bei mittelstarker bis starker Migräne auf NSAID oder andere Analgetika nicht ausreichend anspricht und wenn die Diagnose „Migräne“ durch einen Arzt gestellt wurde. Die Beratung des Patienten ist von großer Bedeutung, vor allem muss geklärt werden, ob eine Kontraindikation vorliegt. Während die Triptane noch wirken, darf der Patient kein anderes Triptan einnehmen, ein anderes Analgetikum hingegen schon. Die Einnahme der Triptane darf nicht prophylaktisch, sollte jedoch so früh wie möglich zu Beginn der Migräne-Attacke (nach der Aura) geschehen. Dann wirken Triptane am besten. Auch der Hinweis, dass eine zu häufige Anwendung der Triptane zu vermeiden ist, weil es auch hier zum Arzneimittel­induzierten Kopfschmerz kommen kann, darf nicht fehlen. Die Schwelle für die Entstehung eines Medikamentenübergebrauch-Kopfschmerzs liegt für Triptane bei ≥ 10 Einnahmetagen/Monat.

Aus der Forschung: Lasmiditan, Ubrogepant und Rimegepant

Triptane wirken bei akuter Migräne am besten – bislang. Die 5-HT1B/1D-Agonisten eignen sich jedoch nicht für alle Migränepatienten. Für Migräniker mit Herz-Kreislauferkrankungen – wenn Triptane kontraindiziert sind – könnte Lasmiditan (Reyvow®) eine Option sein. Ebenfalls für Patienten, die auf ihre Migränebehandlung nicht ausreichend ansprechen. Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat den selektiven 5-HT1F-Agonisten Lasmiditan im Oktober 2019 zur akuten Migränetherapie mit und ohne Aura zugelassen. Die funktionelle Selektivität von Lasmiditan für den 5-HT1F-Rezeptor gegenüber dem 5-HT1B-Rezeptor (von dem angenommen wird, dass er für die vasokonstriktiven Effekte der Triptane verantwortlich ist) ist 440-fach größer. Somit fehlt Lasmiditan die vasokonstriktive Aktivität, die Triptanen innewohnt. Die Entscheidung der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA steht noch aus.

In den Vereinigten Staaten hat die FDA zwei weitere Wirkstoffe bei Migräne zugelassen: Ubrogepant (Ubrelvy®) darf seit Dezember 2019 zur Akuttherapie der Migräne eingesetzt werden, Ubrogepant ist dabei der erste Wirkstoff einer neuen Wirkstoffgruppe, den „Gepanten“, der es in die Migränetherapie geschafft haben. Kurze Zeit später, im Februar 2020, erteilte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde Rimegepant (NurtecEine Migräneprophylaxe sollte durchgeführt werden, wenn die Patienten drei oder mehr Attacken pro Monat haben, die Dauer und der Schweregrad (z. B. lang anhaltende Auren) der einzelnen Attacken einen besonderen Leidensdruck darstellen und/oder die akuten Attacken ungenügend medikamentös kontrolliert werden können. Ziel der Migräneprophylaxe ist die Verringerung der Zahl und Schwere der Migräneanfälle. Als Mittel der ersten Wahl zur Migräne-Prophylaxe werden ausschließlich rezeptpflichtige Arzneimittel wie Betablocker (z. B. Propranolol oder Metoprolol) oder Antiepileptika, wie z. B. Valproinsäure oder Topiramat, eingesetzt. Auch das tricyclische Antidepressivum Amitriptylin und der Calciumkanalblocker Flunarizin kommen in der Migräneprophylaxe zum Einsatz sowie Onabotulinumtoxin A bei chronischer Migräne. Die beste Evidenz gibt es für die beiden Betablocker Metoprolol und Propranolol. Ihnen folgt in der Empfehlung Flunarizin und Topiramat.

Triptane wirken bei akuter Migräne am besten – bislang. Die 5-HT1B/1D-Agonisten eignen sich jedoch nicht für alle Migränepatienten. Für Migräniker mit Herz-Kreislauferkrankungen – wenn Triptane kontraindiziert sind – könnte Lasmiditan (Reyvow®) eine Option sein. Ebenfalls für Patienten, die auf ihre Migränebehandlung nicht ausreichend ansprechen. Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat den selektiven 5-HT1F-Agonisten Lasmiditan im Oktober 2019 zur akuten Migränetherapie mit und ohne Aura zugelassen. Die funktionelle Selektivität von Lasmiditan für den 5-HT1F-Rezeptor gegenüber dem 5-HT1B-Rezeptor (von dem angenommen wird, dass er für die vasokonstriktiven Effekte der Triptane verantwortlich ist) ist 440-fach größer. Somit fehlt Lasmiditan die vasokonstriktive Aktivität, die Triptanen innewohnt. Die Entscheidung der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA steht noch aus.

In den Vereinigten Staaten hat die FDA zwei weitere Wirkstoffe bei Migräne zugelassen: Ubrogepant (Ubrelvy®) darf seit Dezember 2019 zur Akuttherapie der Migräne eingesetzt werden, Ubrogepant ist dabei der erste Wirkstoff einer neuen Wirkstoffgruppe, den „Gepanten“, der es in die Migränetherapie geschafft haben. Kurze Zeit später, im Februar 2020, erteilte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde Rimegepant (Nurtec®) als zweitem Gepant ebenfalls die Zulassung. Ubrogepant und Rimegepant sind „small molecules“ aus der Gruppe der CGRP-Antagonisten, sie hemmen die Effekte von Calcitonin Gene-Related Peptide und greifen dadurch in elementare Strukturen in der Pathogenese von Migräne ein. Gepante könnten, wie auch Lasmiditan, eine Option für Migräniker sein, die auf ihre aktuelle Migränemedikation nicht ansprechen. CGRP war bislang  vor allem bekannt als Target der seit zwei Jahren verfügbaren Migräne-Antikörper (Erenumab, Fremanezumab, Galcanezumab) und damit zur Prophylaxe von Attacken (siehe nächster Abschnitt). Wichtig ist: Ubrogepant und Rimegepant sind nur zur Akuttherapie der Migräne zugelassen, nicht zur Vorbeugung von Anfällen. Ubrogepant steht als Tablette zur Verfügung, Rimegepant als Schmelztablette. In der Pipeline und bereits weit fortgeschritten in den klinischen Studien befindet sich Atogepant. In Europa ist derzeit kein Wirkstoff aus der Gruppe der Gepante zugelassen. 

Prophylaxe

Eine Migräneprophylaxe sollte durchgeführt werden, wenn die Patienten drei oder mehr Attacken pro Monat haben, die Dauer und der Schweregrad (z. B. lang anhaltende Auren) der einzelnen Attacken einen besonderen Leidensdruck darstellen und/oder die akuten Attacken ungenügend medikamentös kontrolliert werden können. Ziel der Migräneprophylaxe ist die Verringerung der Zahl und Schwere der Migräneanfälle. Als Mittel der ersten Wahl zur Migräne-Prophylaxe werden ausschließlich rezeptpflichtige Arzneimittel wie Betablocker (z. B. Propranolol oder Metoprolol) oder Antiepileptika, wie z. B. Valproinsäure oder Topiramat, eingesetzt. Auch das tricyclische Antidepressivum Amitriptylin und der Calciumkanalblocker Flunarizin kommen in der Migräneprophylaxe zum Einsatz sowie Onabotulinumtoxin A bei chronischer Migräne. Die beste Evidenz gibt es für die beiden Betablocker Metoprolol und Propranolol. Ihnen folgt in der Empfehlung Flunarizin und Topiramat.

Seit 2018 gibt es mit den Antikörpern im CGRP-System einen innovativen Ansatz zur Migräne-Prophylaxe. Mittlerweile bereichern bereits drei Antikörper Erenumab (Aimovig®), Galcanezumab (Emgality®) und Fremanezumab (Ajovy®) – die Möglichkeiten zur Vorbeugung von Migräne-Anfällen, sowohl für episodische als auch chronische Migräne. Von chronischer Migräne spricht man, wenn Kopfschmerzen an 15 oder mehr Tagen im Monat auftreten, von denen mindestens acht Tage die Kriterien einer Migräneattacke erfüllen. Die Antikörper gegen CGRP beziehungsweise den CGRP-Rezeptor stehen zur subkutanen Injektion als Fertigspritze und/oder Fertigpen zur Verfügung. Ein vierter CGRP-Antikörper, Eptinezumab (Vyepti®), erhielt im Februar 2020 die Zulassung durch die FDA, die Entscheidung der EMA steht noch aus. Eptinezumab wird intravenös verabreicht. Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) ergänzte bereits im Dezember 2019 die S1-Leitlinie „Therapie der Migräneattacke und Prophylaxe der Migräne“ sodann um Empfehlungen zum rationalen Umgang in der Prophylaxe der Migräne mit monoklonalen Antikörpern gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor. 

Die Rolle von CGRP bei Migräne

CGRP spielt nach aktuellen Erkenntnissen eine wichtige Rolle im Entzündungsgeschehen und somit der Pathogenese bei Migräne. Man geht davon aus, dass der Migränekopfschmerz Folge einer erhöhten Aktivität von Trigeminusneuronen ist, die unter anderem durch Vasodilatation via CGRP, Stickstoffmonoxid (NO), Vasoaktivem Intestinalen Peptid (VIP) und Substanz P vermittelt wird. Die CGRP-Hypothese wird durch zwei Beobachtungen gestützt: Patienten weisen während einer Migräne-Attacke erhöhte Spiegel an CGRP auf. Zudem sind Injektionen mit dem proinflammatorischen Neuropeptid in der Lage, bei Migränikern Anfälle auszulösen. Diese lassen sich durch Triptane wieder abschwächen, da Triptane die CGRP-Freisetzung aus dem trigeminalen System reduzieren. 

Was allen Antikörpern gemein ist: Sie greifen im Calcitonin Gene-Related Peptide-System an. Jedoch ist das Target von Erenumab der CGRP-Rezeptor, während Eptinezumab, Fremanezumab und auch Galcanezumab direkt Calcitonin Gene-Related Peptide neutralisieren. Eingesetzt werden dürfen sie bei Migränepatienten, die an mindestens vier Tagen pro Monat an Migräne leiden. Mit Erenumab, Eptinezumab, Fremanezumab und Galcanezumab gelingt es, die monatlichen Migränetage durchschnittlich um 2,9 bis 4,7 Tage zu reduzieren, bei chronischer Migräne um 4,3 bis 6,6 Tage.

Rascher Wirkeintritt ohne Auftitrierung 

Für alle vier Antikörper im CGRP-System konnte ein rascher Wirkeintritt gezeigt werden, was  einen Vorteil gegenüber den bisher etablierten Prophylaktika darstellt. Zwar kann auch bei den klassischen Prophylaktika die Wirkung schnell einsetzten, doch sind meist – im Gegensatz zu den neuen Migräne-Antikörpern – einige Wochen der langsamen Auftitrierung notwendig. Eine erste Wirksamkeitsbeurteilung ist jedoch erst acht bis zwölf Wochen nach Erreichen der tolerablen Zieldosis möglich. Da die Antikörper kein Auftitrieren erfordern, kann bereits acht bis zwölf Wochen nach Therapiebeginn entschieden werden, ob die Therapie wirksam ist oder nicht. Bei anderen Prophylaktika kann dies unter Umständen länger dauern.

Daten zum ungefähren Wirkeintritt der Migräne-Antikörper zeigen für Erenumab und Galcanezumab einen Wirkeintritt zwischen ein und zwei Wochen nach Injektion. Besonders rasch soll Eptinezumab wirken – bereits am ersten Tag nach der Gabe der Studienmedikation. Das ist möglicherweise der intravenösen Gabe zu verdanken.

Gute Verträglichkeit und Therapietreue 

Als wesentlicher Vorteil der Migräne-Antikörper wird ihre gute Verträglichkeit gesehen und die damit erhoffte einhergehende gute Adhärenz der Patienten. Die Therapietreue war bei den bisherigen Prophylaktika aufgrund ihrer Nebenwirkungen stets problematisch. Preislich liegen die innovativen Migräneprophylaktika deutlich über den Kosten der früheren Prophylaktika.

In seiner Nutzenbewertung fasste der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) den Beschluss, dass eine Verordnung der CGRP-Antikörper möglich sein soll, wenn mindestens fünf Wirkstoffe aus den vier verfügbaren zugelassenen Pharmakotherapien (Betablocker mit Metoprolol und Propranolol), Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure oder Amitriptylin nicht wirksam waren, nicht vertragen wurden oder wenn gegen deren Einnahme Kontraindikationen oder Warnhinweise bestehen. Bezüglich Patienten mit chronischer Migräne wird empfohlen, dass diese zusätzlich nicht auf eine Therapie mit Onabotulinumtoxin A angesprochen haben.

Nicht-medikamentöse Maßnahmen

Als nicht-medikamentöse, prophylaktische Maßnahmen zur Reduktion von Anzahl, Dauer und Schweregrad der Migräneattacken, ist zunächst das Erkennen und Meiden der persönlichen Triggerfaktoren entscheidend: Keine übermäßige Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme am Abend, Reduzierung des Alkoholkonsums, gleichmäßiger Schlaf-Wach-Rhythmus, regelmäßige körperliche Aktivitäten (moderater aerober Ausdauersport) regelmäßige Pausen, Entspannungsmethoden (z. B. progressive Muskelentspannung) und eine psychologische Schmerztherapie (z. B. Schmerzbewältigung, Stressmanagement) gehören zu Maßnahmen, die der Patient selber einleiten kann.


Quellen:

Gerd Geisslinger, Sabine Menzel, Thomas Gudermann, Burkhard Hinz, Peter Ruth, Mutschler Arzneimittelwirkungen, Pharmakologie – Klinische Pharmakologie – Toxikologie Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 11. Auflage 2020

Lars Peter Frohn (Hrsg.), Rezeptfrei - Beratungskompass für die Selbstmedikation, Unter Mitarbeit von Stephanie Paul / Ilva Großbach / Lars Peter Frohn / Karin Diesner / Ines Winterhagen, Deutscher Apotheker Verlag, 2018

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Deutsche Apotheker Zeitung Online (DAZ.online), Oraler CGRP-Rezeptor-Antagonist: Ubrogepant – Neues bei Migräne. Celine Müller, https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2019/12/18/ubrogepant-neues-bei-migraene/chapter:all (Zugriff am 9.10.2020)

Deutsche Apotheker Zeitung Online (DAZ.online), Interpharm 2019 Stuttgart: CGRP-Antikörper: Revolution bei Migräne? Celine Müller, https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2019/03/20/cgrp-antikoerper-revolution-bei-migraene/chapter:all (Zugriff am 29.09.2020)

Deutsche Apotheker Zeitung Online (DAZ.online), Ubrelvy in den USA: FDA: Erstes „-gepant“ gegen Migräne zugelassen. Diana Moll, https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2020/01/03/fda-erstes-gepant-gegen-migraene-zugelassen (Zugriff am 09.10.2020)

Deutsche Apotheker Zeitung Online (DAZ.online), Sinnvoller Einsatz von CGRP-Antikörpern (Teil 1 von 2): Migräne-Leitlinie um Antikörper ergänzt. Celine Müller, https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2019/12/16/migraene-leitlinie-um-antikoerper-ergaenzt/chapter:all (Zugriff am 29.09.2020)

Deutsche Apotheker Zeitung Online (DAZ.online), Sinnvoller Einsatz von CGRP-Antikörpern (Teil 2 von 2): Ist ein Wechsel zwischen Migräne-Antikörpern sinnvoll? Celine Müller, https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2019/12/16/migraene-leitlinie-um-antikoerper-ergaenzt-1/chapter:all (Zugriff am 3.10.2020)

Deutsche Apotheker Zeitung Online (DAZ.online): Erenumab: G-BA bestätigt beträchtlichen Zusatznutzen. Celine Müller, https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2019/05/14/erenumab-g-ba-bestaetigt-betraechtlichen-zusatznutzen/chapter:all (Zugriff am 3.10.2020)

Deutsche Apotheker Zeitung online (DAZ.online): Pharmacon Meran 2019: Lasmiditan – wenn Triptane kontraindiziert sind. Celine Müller, https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2019/05/31/lasmiditan-bei-migraene-wenn-triptane-kontraindiziert-sind (Zugriff am 29.09.2020)

Prof. Dr. med. Hans-Christoph Diener, Essen PD Dr. Charly Gaul, Königstein, Prof. Dr. Peter Kropp, Rostock, S1 Leitlinie für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, Therapie der Migräneattacke und Prophylaxe der Migräne, Herausgegeben von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) in Zusammenarbeit mit der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG),  (Stand: Januar 2018, gültig bis Januar 2021) https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/030-057l_S1_Migraene-Therapie_2019-10.pdf (Zugriff 15.04.2020)

Gesetze im Internet, Arzneimittelverschreibungsverordnung, https://www.gesetze-im-internet.de/amvv/AMVV.pdf (Zugriff 03.07.2020)



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