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Migräne

(Foto: Kolosov / stock.adobe.com)

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Aus der Forschung: Lasmiditan, Ubrogepant und Rimegepant

Triptane wirken bei akuter Migräne am besten – bislang. Die 5-HT1B/1D-Agonisten eignen sich jedoch nicht für alle Migränepatienten. Für Migräniker mit Herz-Kreislauferkrankungen – wenn Triptane kontraindiziert sind – könnte Lasmiditan (Reyvow®) eine Option sein. Ebenfalls für Patienten, die auf ihre Migränebehandlung nicht ausreichend ansprechen. Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat den selektiven 5-HT1F-Agonisten Lasmiditan im Oktober 2019 zur akuten Migränetherapie mit und ohne Aura zugelassen. Die funktionelle Selektivität von Lasmiditan für den 5-HT1F-Rezeptor gegenüber dem 5-HT1B-Rezeptor (von dem angenommen wird, dass er für die vasokonstriktiven Effekte der Triptane verantwortlich ist) ist 440-fach größer. Somit fehlt Lasmiditan die vasokonstriktive Aktivität, die Triptanen innewohnt. Die Entscheidung der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA steht noch aus.

In den Vereinigten Staaten hat die FDA zwei weitere Wirkstoffe bei Migräne zugelassen: Ubrogepant (Ubrelvy®) darf seit Dezember 2019 zur Akuttherapie der Migräne eingesetzt werden, Ubrogepant ist dabei der erste Wirkstoff einer neuen Wirkstoffgruppe, den „Gepanten“, der es in die Migränetherapie geschafft haben. Kurze Zeit später, im Februar 2020, erteilte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde Rimegepant (NurtecEine Migräneprophylaxe sollte durchgeführt werden, wenn die Patienten drei oder mehr Attacken pro Monat haben, die Dauer und der Schweregrad (z. B. lang anhaltende Auren) der einzelnen Attacken einen besonderen Leidensdruck darstellen und/oder die akuten Attacken ungenügend medikamentös kontrolliert werden können. Ziel der Migräneprophylaxe ist die Verringerung der Zahl und Schwere der Migräneanfälle. Als Mittel der ersten Wahl zur Migräne-Prophylaxe werden ausschließlich rezeptpflichtige Arzneimittel wie Betablocker (z. B. Propranolol oder Metoprolol) oder Antiepileptika, wie z. B. Valproinsäure oder Topiramat, eingesetzt. Auch das tricyclische Antidepressivum Amitriptylin und der Calciumkanalblocker Flunarizin kommen in der Migräneprophylaxe zum Einsatz sowie Onabotulinumtoxin A bei chronischer Migräne. Die beste Evidenz gibt es für die beiden Betablocker Metoprolol und Propranolol. Ihnen folgt in der Empfehlung Flunarizin und Topiramat.

Triptane wirken bei akuter Migräne am besten – bislang. Die 5-HT1B/1D-Agonisten eignen sich jedoch nicht für alle Migränepatienten. Für Migräniker mit Herz-Kreislauferkrankungen – wenn Triptane kontraindiziert sind – könnte Lasmiditan (Reyvow®) eine Option sein. Ebenfalls für Patienten, die auf ihre Migränebehandlung nicht ausreichend ansprechen. Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat den selektiven 5-HT1F-Agonisten Lasmiditan im Oktober 2019 zur akuten Migränetherapie mit und ohne Aura zugelassen. Die funktionelle Selektivität von Lasmiditan für den 5-HT1F-Rezeptor gegenüber dem 5-HT1B-Rezeptor (von dem angenommen wird, dass er für die vasokonstriktiven Effekte der Triptane verantwortlich ist) ist 440-fach größer. Somit fehlt Lasmiditan die vasokonstriktive Aktivität, die Triptanen innewohnt. Die Entscheidung der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA steht noch aus.

In den Vereinigten Staaten hat die FDA zwei weitere Wirkstoffe bei Migräne zugelassen: Ubrogepant (Ubrelvy®) darf seit Dezember 2019 zur Akuttherapie der Migräne eingesetzt werden, Ubrogepant ist dabei der erste Wirkstoff einer neuen Wirkstoffgruppe, den „Gepanten“, der es in die Migränetherapie geschafft haben. Kurze Zeit später, im Februar 2020, erteilte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde Rimegepant (Nurtec®) als zweitem Gepant ebenfalls die Zulassung. Ubrogepant und Rimegepant sind „small molecules“ aus der Gruppe der CGRP-Antagonisten, sie hemmen die Effekte von Calcitonin Gene-Related Peptide und greifen dadurch in elementare Strukturen in der Pathogenese von Migräne ein. Gepante könnten, wie auch Lasmiditan, eine Option für Migräniker sein, die auf ihre aktuelle Migränemedikation nicht ansprechen. CGRP war bislang  vor allem bekannt als Target der seit zwei Jahren verfügbaren Migräne-Antikörper (Erenumab, Fremanezumab, Galcanezumab) und damit zur Prophylaxe von Attacken (siehe nächster Abschnitt). Wichtig ist: Ubrogepant und Rimegepant sind nur zur Akuttherapie der Migräne zugelassen, nicht zur Vorbeugung von Anfällen. Ubrogepant steht als Tablette zur Verfügung, Rimegepant als Schmelztablette. In der Pipeline und bereits weit fortgeschritten in den klinischen Studien befindet sich Atogepant. In Europa ist derzeit kein Wirkstoff aus der Gruppe der Gepante zugelassen. 

Prophylaxe

Eine Migräneprophylaxe sollte durchgeführt werden, wenn die Patienten drei oder mehr Attacken pro Monat haben, die Dauer und der Schweregrad (z. B. lang anhaltende Auren) der einzelnen Attacken einen besonderen Leidensdruck darstellen und/oder die akuten Attacken ungenügend medikamentös kontrolliert werden können. Ziel der Migräneprophylaxe ist die Verringerung der Zahl und Schwere der Migräneanfälle. Als Mittel der ersten Wahl zur Migräne-Prophylaxe werden ausschließlich rezeptpflichtige Arzneimittel wie Betablocker (z. B. Propranolol oder Metoprolol) oder Antiepileptika, wie z. B. Valproinsäure oder Topiramat, eingesetzt. Auch das tricyclische Antidepressivum Amitriptylin und der Calciumkanalblocker Flunarizin kommen in der Migräneprophylaxe zum Einsatz sowie Onabotulinumtoxin A bei chronischer Migräne. Die beste Evidenz gibt es für die beiden Betablocker Metoprolol und Propranolol. Ihnen folgt in der Empfehlung Flunarizin und Topiramat.

Seit 2018 gibt es mit den Antikörpern im CGRP-System einen innovativen Ansatz zur Migräne-Prophylaxe. Mittlerweile bereichern bereits drei Antikörper Erenumab (Aimovig®), Galcanezumab (Emgality®) und Fremanezumab (Ajovy®) – die Möglichkeiten zur Vorbeugung von Migräne-Anfällen, sowohl für episodische als auch chronische Migräne. Von chronischer Migräne spricht man, wenn Kopfschmerzen an 15 oder mehr Tagen im Monat auftreten, von denen mindestens acht Tage die Kriterien einer Migräneattacke erfüllen. Die Antikörper gegen CGRP beziehungsweise den CGRP-Rezeptor stehen zur subkutanen Injektion als Fertigspritze und/oder Fertigpen zur Verfügung. Ein vierter CGRP-Antikörper, Eptinezumab (Vyepti®), erhielt im Februar 2020 die Zulassung durch die FDA, die Entscheidung der EMA steht noch aus. Eptinezumab wird intravenös verabreicht. Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) ergänzte bereits im Dezember 2019 die S1-Leitlinie „Therapie der Migräneattacke und Prophylaxe der Migräne“ sodann um Empfehlungen zum rationalen Umgang in der Prophylaxe der Migräne mit monoklonalen Antikörpern gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor. 

Die Rolle von CGRP bei Migräne

CGRP spielt nach aktuellen Erkenntnissen eine wichtige Rolle im Entzündungsgeschehen und somit der Pathogenese bei Migräne. Man geht davon aus, dass der Migränekopfschmerz Folge einer erhöhten Aktivität von Trigeminusneuronen ist, die unter anderem durch Vasodilatation via CGRP, Stickstoffmonoxid (NO), Vasoaktivem Intestinalen Peptid (VIP) und Substanz P vermittelt wird. Die CGRP-Hypothese wird durch zwei Beobachtungen gestützt: Patienten weisen während einer Migräne-Attacke erhöhte Spiegel an CGRP auf. Zudem sind Injektionen mit dem proinflammatorischen Neuropeptid in der Lage, bei Migränikern Anfälle auszulösen. Diese lassen sich durch Triptane wieder abschwächen, da Triptane die CGRP-Freisetzung aus dem trigeminalen System reduzieren. 

Was allen Antikörpern gemein ist: Sie greifen im Calcitonin Gene-Related Peptide-System an. Jedoch ist das Target von Erenumab der CGRP-Rezeptor, während Eptinezumab, Fremanezumab und auch Galcanezumab direkt Calcitonin Gene-Related Peptide neutralisieren. Eingesetzt werden dürfen sie bei Migränepatienten, die an mindestens vier Tagen pro Monat an Migräne leiden. Mit Erenumab, Eptinezumab, Fremanezumab und Galcanezumab gelingt es, die monatlichen Migränetage durchschnittlich um 2,9 bis 4,7 Tage zu reduzieren, bei chronischer Migräne um 4,3 bis 6,6 Tage.

Rascher Wirkeintritt ohne Auftitrierung 

Für alle vier Antikörper im CGRP-System konnte ein rascher Wirkeintritt gezeigt werden, was  einen Vorteil gegenüber den bisher etablierten Prophylaktika darstellt. Zwar kann auch bei den klassischen Prophylaktika die Wirkung schnell einsetzten, doch sind meist – im Gegensatz zu den neuen Migräne-Antikörpern – einige Wochen der langsamen Auftitrierung notwendig. Eine erste Wirksamkeitsbeurteilung ist jedoch erst acht bis zwölf Wochen nach Erreichen der tolerablen Zieldosis möglich. Da die Antikörper kein Auftitrieren erfordern, kann bereits acht bis zwölf Wochen nach Therapiebeginn entschieden werden, ob die Therapie wirksam ist oder nicht. Bei anderen Prophylaktika kann dies unter Umständen länger dauern.

Daten zum ungefähren Wirkeintritt der Migräne-Antikörper zeigen für Erenumab und Galcanezumab einen Wirkeintritt zwischen ein und zwei Wochen nach Injektion. Besonders rasch soll Eptinezumab wirken – bereits am ersten Tag nach der Gabe der Studienmedikation. Das ist möglicherweise der intravenösen Gabe zu verdanken.

Gute Verträglichkeit und Therapietreue 

Als wesentlicher Vorteil der Migräne-Antikörper wird ihre gute Verträglichkeit gesehen und die damit erhoffte einhergehende gute Adhärenz der Patienten. Die Therapietreue war bei den bisherigen Prophylaktika aufgrund ihrer Nebenwirkungen stets problematisch. Preislich liegen die innovativen Migräneprophylaktika deutlich über den Kosten der früheren Prophylaktika.

In seiner Nutzenbewertung fasste der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) den Beschluss, dass eine Verordnung der CGRP-Antikörper möglich sein soll, wenn mindestens fünf Wirkstoffe aus den vier verfügbaren zugelassenen Pharmakotherapien (Betablocker mit Metoprolol und Propranolol), Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure oder Amitriptylin nicht wirksam waren, nicht vertragen wurden oder wenn gegen deren Einnahme Kontraindikationen oder Warnhinweise bestehen. Bezüglich Patienten mit chronischer Migräne wird empfohlen, dass diese zusätzlich nicht auf eine Therapie mit Onabotulinumtoxin A angesprochen haben.

Nicht-medikamentöse Maßnahmen

Als nicht-medikamentöse, prophylaktische Maßnahmen zur Reduktion von Anzahl, Dauer und Schweregrad der Migräneattacken, ist zunächst das Erkennen und Meiden der persönlichen Triggerfaktoren entscheidend: Keine übermäßige Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme am Abend, Reduzierung des Alkoholkonsums, gleichmäßiger Schlaf-Wach-Rhythmus, regelmäßige körperliche Aktivitäten (moderater aerober Ausdauersport) regelmäßige Pausen, Entspannungsmethoden (z. B. progressive Muskelentspannung) und eine psychologische Schmerztherapie (z. B. Schmerzbewältigung, Stressmanagement) gehören zu Maßnahmen, die der Patient selber einleiten kann.


Quellen:

Gerd Geisslinger, Sabine Menzel, Thomas Gudermann, Burkhard Hinz, Peter Ruth, Mutschler Arzneimittelwirkungen, Pharmakologie – Klinische Pharmakologie – Toxikologie Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 11. Auflage 2020

Lars Peter Frohn (Hrsg.), Rezeptfrei - Beratungskompass für die Selbstmedikation, Unter Mitarbeit von Stephanie Paul / Ilva Großbach / Lars Peter Frohn / Karin Diesner / Ines Winterhagen, Deutscher Apotheker Verlag, 2018

Deutsche Apotheker Zeitung Online (DAZ.online), Beratungsquickie: Bei Migräne lieber Naratriptan oder Almotriptan? Celine Müller, https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2018/07/19/bei-migraene-lieber-naratriptan-oder-almotriptan/chapter:all (Zugriff 15.04.2020)

Deutsche Apotheker Zeitung Online (DAZ.online), Oraler CGRP-Rezeptor-Antagonist: Ubrogepant – Neues bei Migräne. Celine Müller, https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2019/12/18/ubrogepant-neues-bei-migraene/chapter:all (Zugriff am 9.10.2020)

Deutsche Apotheker Zeitung Online (DAZ.online), Interpharm 2019 Stuttgart: CGRP-Antikörper: Revolution bei Migräne? Celine Müller, https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2019/03/20/cgrp-antikoerper-revolution-bei-migraene/chapter:all (Zugriff am 29.09.2020)

Deutsche Apotheker Zeitung Online (DAZ.online), Ubrelvy in den USA: FDA: Erstes „-gepant“ gegen Migräne zugelassen. Diana Moll, https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2020/01/03/fda-erstes-gepant-gegen-migraene-zugelassen (Zugriff am 09.10.2020)

Deutsche Apotheker Zeitung Online (DAZ.online), Sinnvoller Einsatz von CGRP-Antikörpern (Teil 1 von 2): Migräne-Leitlinie um Antikörper ergänzt. Celine Müller, https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2019/12/16/migraene-leitlinie-um-antikoerper-ergaenzt/chapter:all (Zugriff am 29.09.2020)

Deutsche Apotheker Zeitung Online (DAZ.online), Sinnvoller Einsatz von CGRP-Antikörpern (Teil 2 von 2): Ist ein Wechsel zwischen Migräne-Antikörpern sinnvoll? Celine Müller, https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2019/12/16/migraene-leitlinie-um-antikoerper-ergaenzt-1/chapter:all (Zugriff am 3.10.2020)

Deutsche Apotheker Zeitung Online (DAZ.online): Erenumab: G-BA bestätigt beträchtlichen Zusatznutzen. Celine Müller, https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2019/05/14/erenumab-g-ba-bestaetigt-betraechtlichen-zusatznutzen/chapter:all (Zugriff am 3.10.2020)

Deutsche Apotheker Zeitung online (DAZ.online): Pharmacon Meran 2019: Lasmiditan – wenn Triptane kontraindiziert sind. Celine Müller, https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2019/05/31/lasmiditan-bei-migraene-wenn-triptane-kontraindiziert-sind (Zugriff am 29.09.2020)

Prof. Dr. med. Hans-Christoph Diener, Essen PD Dr. Charly Gaul, Königstein, Prof. Dr. Peter Kropp, Rostock, S1 Leitlinie für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, Therapie der Migräneattacke und Prophylaxe der Migräne, Herausgegeben von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) in Zusammenarbeit mit der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG),  (Stand: Januar 2018, gültig bis Januar 2021) https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/030-057l_S1_Migraene-Therapie_2019-10.pdf (Zugriff 15.04.2020)

Gesetze im Internet, Arzneimittelverschreibungsverordnung, https://www.gesetze-im-internet.de/amvv/AMVV.pdf (Zugriff 03.07.2020)



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