Statine: Studie spricht dafür, diabetogene Risiken stärker zu berücksichtigen

Ein Blick in die Lauer-Taxe verrät: Statine (beispielsweise Simvastatin in Zocor) werden zur Behandlung einer Hypercholesterinämie oder zur kardiovaskulären Prävention eingesetzt. Letzteres bei Patient:innen mit manifester atherosklerotischer Herzerkrankung oder Diabetes mellitus, deren Cholesterinwerte normal oder erhöht sind. Dort steht aber auch unter „unerwünschte Wirkungen, ohne Angabe der Häufigkeit“: Diabetes mellitus. Die Häufigkeit sei dabei abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyceride, bestehende Hypertonie).

Unter dem Punkt „Therapieüberwachung/Kontrollmaßnahmen“ steht außerdem, dass es Hinweise darauf gibt, „dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert“. Dieses Risiko wird, wie es weiter heißt, jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen. Daher sollte es nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. Eine regelmäßige Kontrolle ist aber insbesondere bei Risikopatient:innen anzuraten.

Beispielsweise bei Rosuvastatin (von Aristo) wird Diabetes mellitus sogar unter „häufige unterwünschte Wirkungen“ gelistet.

Schon 2014 hatte die DAZ über „Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus“ (DAZ 15/2014) unter Statinen berichtet. In einer Risikoinformation des BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) wurde sogar bereits 2012 über ein erhöhtes Risiko von Diabetes „als möglicher Klasseneffekt“ berichtet. Seitdem müssen die eingangs genannten Hinweise in den Fachinformationen von Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Pitavastatin und Rosuvastatin stehen. 

Seit dem 4. Oktober liefert eine US-amerikanische Studie aus dem Fachjournal „JAMA“ nun neue Daten zum Thema. Es handelt sich um eine retrospektive Kohortenstudie mit dem Titel: „Zusammenhang zwischen dem Beginn einer Statintherapie und dem Fortschreiten von Diabetes“. Es geht dabei weniger um das Neuauftreten eines Diabetes als um die Weiterentwicklung eines bestehenden Diabetes unter neu begonnener Statintherapie. Dabei zeigte sich, dass bei Diabetes-Patient:innen, die Statine einnahmen, mit höherer Wahrscheinlichkeit

• eine Insulinbehandlung eingeleitet wurde,
• sich eine signifikante Hyperglykämie entwickelte,
• akute glykämische Komplikationen auftraten und
• eine größere Anzahl von Medikamenten zur Senkung des Blutzuckerspiegels verschrieben wurde.

2019 ging die DAZ zudem näher auf die in den USA etablierte Primärprävention durch Statine ein, die in Europa als umstritten gilt: „Primärpräventiver Nutzen scheint bei einem niedrigen kardiovaskulären Risiko gering zu sein“, hieß es in der DAZ 5/2019. Auch in diesem Text wurde das Diabetesrisiko erwähnt: Aus einem im Dezember 2018 veröffentlichten umfangreichen wissenschaftlichen Statement der American Heart Association (AHA) ging demnach hervor, dass das Risiko für einen neu diagnostizierten Diabetes mellitus (bei Patienten mit mehreren vorbestehenden Risikofaktoren für Diabetes mellitus) mit etwa 0,2 Prozent pro Behandlungsjahr bestimmt wurde – (gegenüber dem Risiko für Statin-induzierte schwerwiegende Muskelschäden einschließlich Rhabdomyolyse mit weniger als 0,1 Prozent).

Doch auch in der „S2k-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Verlaufskontrolle des Diabetes mellitus im Alter“ (Stand: 13. Juli 2018, gültig bis 13. Juli 2023) heißt es zur Statin-Therapie: „Umfassende und konsistente Daten bestehen für die Effizienz von Statinen zur LDL-Senkung in der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei Menschen mit Typ-2-Diabetes.“ Demnach wird eine Statintherapie empfohlen für „Menschen mit Typ-1-Diabetes und Typ-2-Diabetes und sehr hohem Risiko (z. B. bei KHK, schwerer Nierenschädigung oder mit einem oder mehreren CV-Risikofaktoren (z. B. Lipoprotein A) und/oder Organschädigung) mit einem Ziel-LDL-C von < 1,8 mmol/l (< 70 mg/dl) oder einer ≥ 50% LDL-C-Reduktion, falls dieser Wert nicht erreicht werden kann. Ein Ziel-LDL-C von < 2,5 mmol/l (< 100 mg/dl) wird empfohlen für Hochrisikopatienten mit Typ-2-Diabetes (ohne andere CV-Risikofaktoren und ohne Organschädigung).“

Dort ist aber auch zu lesen, dass die Statin-Therapie als kardiovaskuläre Risikoprävention insbesondere bei älteren Menschen mit Diabetes ein sorgfältiges Abwägen der Risiken – die von Arzneimittelinteraktionen/unerwünschten Nebenwirkungen ausgehen – erfordert:

Die aktuelle JAMA-Studie bezieht sich auf US-amerikanische Leitlinien von 2014 und 2018, in denen es um die Behandlung von Cholesterolblutspiegeln zur Reduktion ateriosklerotischer kardiovaskulärer Risiken und das Risikomanagement bei kardiovaskulärer Erkrankung bei Diabetes geht. Demnach werden in den USA zur kardiovaskulären Primärprävention Statine für alle Patient:innen mit Diabetes Typ 2 empfohlen, die zwischen 40 und 75 Jahre alt sind und einen LDL-Wert von 70 mg/dl oder mehr haben.

Die Studienautor:innen halten demgegenüber nun als Fazit fest, dass in Zukunft weiter erforscht werden muss, wie das Risiko einer Diabetesprogression gegenüber dem kardiovaskulären Nutzen einer Statintherapie abzuwägen ist. Denn solche „metabolischen Kosten“ seien in den randomisierten kontrollierten Studien (RCT) zu Statinen nicht berücksichtigt worden. Besonders interessant erscheint diese Fragestellung, weil die Wissenschaftler:innen einen Dosis-Wirkungs-Zusammenhang erkannt haben: Eine stärkere LDL-Cholesterinsenkung sei mit einer höheren Wahrscheinlichkeit einhergegangen, dass der Diabetes fortschreitet, heißt es in der Diskussion der Studie. Dabei komme auf 13 mit Statinen behandelte Patient:innen ein:e Patient:in mit Diabetes-Progression. 

Bei der vorliegenden JAMA-Studie handelt es sich um eine retrospektive Kohortenstudie, die mithilfe von „Matching“ vorwiegend männliche (94,9 Prozent) Diabetes-Patienten (zwischen Diabetes-Typen konnte nicht unterschieden werden) des „US Department of Veteran Affairs“ (VA) im Zeitraum der Steuerjahre 2003 bis 2015 untersucht hat. Es gab eine Gruppe aus Statin-Anwender:innen, die mit der Einnahme innerhalb des Studienzeitraums begonnen hatten (keine Statin-Anwendung zwölf Monate zuvor), und zum Vergleich eine Gruppe aus Patient:innen, die mit einer H2-Blocker-Therapie oder PPI-Therapie begonnen hatten (keine H2/PPI-Anwendung zwölf Monate zuvor), aber kein Statin verordnet bekamen. (Offenbar erhalten zahlreiche Patient:innen trotz Leitlinienempfehlung auch in den USA im Alltag kein Statin.) 

In jeder Gruppe waren jeweils 83.022 Teilnehmer:innen, die im Mittel 60 Jahre alt waren. Als Einschlusskriterium mussten die Proband:innen das VA-Gesundheitssystem regelmäßig nutzen – das bedeutet, dass sie sowohl zu Beginn als auch in der Nachbeobachtungszeit mindestens einmal Kontakt mit dem VA hatten, Bludruck- und Gewichtsmessungen in Anspruch nahmen, eine Verordnung in einer VA-Apotheke einlösten und Labordaten einschließlich Blut- oder Serumglucose, Kreatinin und LDL-Cholesterol dokumentiert wurden. Wenn in der Vergleichsgruppe in der Nachbeobachtungszeit ein Rezept für ein Statin eingelöst wurde, endete diese zu diesem Zeitpunkt und die Proband:innen wechselten in die Statingruppe. Die Nachbeobachtungszeit musste mindestens 60 Tage betragen, die Diabetesdiagnose musste nicht zwingend vor der Statintherapie gestellt worden sein. Patient:innen, bei denen innerhalb von 60 Tagen nach Beginn ein neuer Diabetes, eine diabetische Komplikation, Ketoazidose, unkontrollierter Diabetes oder ein kardiovaskuläres Ereignis diagnostiziert wurde, wurden jedoch ausgeschlossen.

Als primärer Endpunkt diente das Zusammenspiel aus 

• Therapieintensivierung – im Vergleich zu Beginn, einschließlich Therapiebeginn mit Insulin in der Nachbeobachtungszeit oder eine gesteigerte Zahl blutzuckersenkender Arzneimittelklassen – und
• neue persistierende Hyperglykämie oder akute glykämische Komplikationen – einschließlich fünf oder mehr Messungen von oder über 200 mg/dL Blutzucker (wenn nicht zu Beginn so) und eine neue Diagnosestellung von Diabetes mit Ketoazidose oder eines unkontrollierten Diabetes (wenn nicht zu Beginn so).

Zudem gab es vier sekundäre Endpunkte:

• die individuelle Diabetesprogression
• die individuelle Differenz an blutzuckersenkenden Arzneimitteln im Vergleich zu Beginn
• die Zahl der Patient:innen mit einer verringerten Anzahl an blutzuckersenkenden Arzneimitteln und
• die Veränderung des mittleren Blutzuckerspiegels.

Im Mittel nahmen die Statin-Anwender:innen ihre Statine über fünf Jahre ein (63 Prozent Simvastatin, 12 Prozent Atorvastatin, 11 Prozent Rosuvastatin, 10 Prozent Pravastatin). In der Vergleichsgruppe begannen schließlich 47 Prozent im Verlauf doch eine Statintherapie, 53 Prozent verwendeten nie ein Statin. Anhand der LDL-Werte konnte man nachvollziehen, dass die Statine auch tatsächlich angewendet wurden.