12.000 Substanzen gegen SARS-CoV-2 gesichtet

In der Studie behandelten die Wissenschaftler zwei verschiedene Arten von im Labor kultivierten mit SARS-CoV-2-infizierten menschlichen Zellen (HeLa-Zellen, die den SARS-CoV-2-Rezeptor ACE2 exprimieren und Lungenepithel-Calu-3 Zellen) mit den Substanzen aus ReFRAME. Nach 24 oder 48 Stunden maßen sie den Grad der Virusinfektion in den Zellen. In einigen Fällen wendeten sie zwei Medikamente gleichzeitig an, um zu sehen, ob sich die Wirkung dadurch verbesserte.  
Aus den Tausenden von untersuchten Kandidaten identifizierten die Forscher insgesamt 90 Verbindungen, die die Replikation von SARS-CoV-2 in mindestens einer der menschlichen Zelllinien verhinderten. Aus diesen filterten sie 13 mit einem besonders großen Potenzial heraus. Kriterien dafür waren die Wirksamkeit, die zelllinienunabhängige Aktivität, ein wahrscheinlicher Wirkmechanismus, die pharmakokinetischen Eigenschaften und das Sicherheitsprofil beim Menschen. Welche danach in die engere Wahl gegen COVID-19 kommen sollten, ist in ihrer Publikation in der Zeitschrift „Nature Communications“ nachzulesen.

Vier der 13 Verbindungen sind bereits von der US-FDA zugelassen. Neun weitere befinden sich in verschiedenen Stadien des Arzneimittelentwicklungsprozesses.  
Zu den vier zugelassenen gehören das Malariamittel Halofantrin (Halfan^®), der Proteaseinhibitor Nelfinavir (Viracept^®), der in den USA zur Behandlung von HIV eingesetzt wird, der NS3/4A-Protease-Inhibitor Simeprevir (Olysio^®) zur Therapie chronischer Hepatitis-C-Infektionen und der Calciumkanalblocker Manidipin (Manyper), der als Blutdrucksenker verwendet wird. In Deutschland ist aktuell keines dieser Präparate verkehrsfähig.  

In den Screenings von Kombinationen fanden die Forscher 19 Medikamente, die eine additive Wirkung hatten, wenn sie mit Remdesivir (Veklury^®) von Gilead verabreicht wurden. „Der potenzielle Vorteil einer therapeutischen Strategie, die eine Kombination von Medikamenten verwendet, besteht darin, dass die Einnahme einer niedrigeren Dosis eines einzelnen Medikaments das Risiko von Nebenwirkungen dieses Medikaments verringern könnte“, sagt Malina Bakowski, Hauptautorin des Papers von „Nature Communications“ und leitende Prüfärztin bei Calibr. Zwei weitere Substanzen scheinen zusammen mit Remdesivir sogar eine synergistische Wirkung zu entfalten. Eine davon ist Riboprin, ein seltenes Nukleosid, das in der transfer-RNA (tRNA) vorkommt und zur Vorbeugung gegen Übelkeit und chirurgische Infektionen untersucht wurde, die andere ist 10-Deazaaminopterin, ein Derivat des Vitamins Folsäure, das wegen seiner onkologischen Wirkung von pharmazeutischem Interesse ist. 

Basierend auf den Ergebnissen der Zellkultur-Screenings testeten die Forscher die leistungsstärksten Medikamentenkandidaten auch in menschlichen Gewebezellen und einem Tiermodell, um festzustellen, welche am wahrscheinlichsten bei menschlichen Patienten wirken. „Die Ergebnisse der zellulären Assays und Tiermodelle sind sehr vielversprechend, und der Bedarf an medizinischen Mitteln gegen COVID-19 bleibt dringend“, erklärt der Präsident und CEO von Scripps Research Peter Schultz dazu. „Es ist entscheidend, dass wir mit größter Sorgfalt vorgehen, um zu bestimmen, was sicher und wirksam ist, da Sorgfalt der beste Weg ist, um neue Therapien zu finden, die für die Patienten einen Unterschied machen."