ANTIGENTESTS zur EIGENANWENDUNG

Weniger sensitiv – na und?

München - 12.03.2021, 17:50 Uhr

Wie maßgeblich ist die limitierte Testempfindlichkeit überhaupt, wenn es um ein Screening auf Infektionen geht? (Foto: IMAGO / Future Image)

Wie maßgeblich ist die limitierte Testempfindlichkeit überhaupt, wenn es um ein Screening auf Infektionen geht? (Foto: IMAGO / Future Image)


Motivierte Laien können Selbsttests auf SARS-CoV-2 in Eigenregie zuverlässig durchführen. Die oft kritisierte niedrigere Sensitivität der Antigentests spielt bei regelmäßig wiederholtem Testen keine Rolle. Wichtiger ist die Spezifität – und die ist bei allen zugelassenen Testkits hoch.

Antigenschnelltests auf SARS-CoV-2 können bei korrekter Abstrich-Entnahme und Testdurchführung hochinfektiöse Personen rasch identifizieren. Die ersten Sonderzulassungen von SARS-CoV-2-Testkits für die Anwendung durch Laien hat das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) seit 24. Februar für Testkits für den nasalen Abstrich erteilt. Es handelt sich um beim BfArM gelistete, den Mindestkriterien entsprechende und vom Paul-Ehrlich-Institut (PEI) bezüglich der Sensitivität evaluierte Tests, die schon eine CE-Kennzeichnung für professionelle Anwender besitzen, aber durch Ausstattung mit speziellen Tupfern für den Nasalabstrich und eine illustrierte Gebrauchsanweisung für die Anwendung durch Laien angepasst wurden. Nach Herstellerangaben weisen sie gute Werte für Sensitivität (>96 Prozent) und Spezifität (>99 Prozent) auf (s. Kasten). Der erste, am 10. März gelistete Sputum-Test auf das neue Coronavirus hat ein geringere Sensitivität (ca. 92 Prozent).

Kasten: Tests mit Sonderzulassung zur Eigenanwendung durch Laien (Stand 11.3.2021)

HerstellerAntragstellerTestnameSensitivitätSpezifität
Healgen Scientific LLCSiemens Healthcare Diagnostics Products GmbHCLINITEST Rapid COVID-19 Self-Test97,3%100%
Xiamen Boson Biotech Co., LtdTechnomed Service GmbHRapid SARS-CoV-2 Antigen Test Card96,5%99%
Hangzhou Laihe Biotech Ltd., Co.Lissner Qi GmbHLYHER® Covid-19 Antigen Schnelltest (Nasal)96,2%99,7%
SD BIOSENSOR, INC.MT Promedt Consulting GmbHSARS-CoV-2 Rapid Antigen Test96,5%99,7%
AMEDA Labordiagnostik GmbHAMEDA Labordiagnostik GmbHAMP Rapid Test SARS-CoV-2 Ag97,3%100%
Beijing Hotgen Biotech Co., LtdBeijing Hotgen Biotech Co., LtdCoronavirus (2019-nCoV)-Antigentest95,4%99,1%
Aesku.Diagnostics GmbH & Co. KGAesku.Diagnostics GmbH & Co. KGAESKU.RAPID SARS-CoV-296,0%98,0%
AMEDA Labordiagnostik GmbHAMEDA Labordiagnostik GmbHAMP Rapid Test SARS-CoV-2 Ag Sputum92,2%100%

Der Antigentest weist Infektiosität nach 

Aber wie maßgeblich ist die limitierte Testempfindlichkeit überhaupt, wenn es um ein Screening auf Infektionen geht? Zu diesem Zweck sind die Regelmäßigkeit und die Schnelligkeit des Testens viel wichtiger als die Testsensitivität, darauf weisen Harvard- und Yale-Autoren hin. „Testen, um die Verbreitung von SARS-CoV-2 zu bremsen, fragt nicht, ob jemand RNA von einer vergangenen Infektion in der Nase hat, sondern ob er oder sie heute infektiös ist“, betonen M.J. Mina und Mitarbeiter von der Harvard School of Public Health, wo sie Pilotprojekte mit Lateral-Flow-Tests auswerten. Die Kritik an der angeblich zu geringen Empfindlichkeit der Antigentests kehren die Experten um: Sie argumentieren, dass diese Assays im Sinne eines Screenings genau im richtigen Bereich anschlagen, während der PCR-Test quasi „überreagiere“. Die untere Nachweisgrenze (Limit of Detection, LOD) betrage bei Lateral-flow-Antigentests typischerweise ca. 105 Viruskopien/ml. Sie erkennen damit die typische hohe Viruslast, die Infizierte in der Phase der Infektiosität aufweisen, etwa 4 bis 8 Tage nach Symptombeginn. Zwar weisen PCR-Tests dank Amplifikationstechnik die RNA von SARS-CoV-2 um mindestens zwei Größenordnungen sensitiver nach (LOD ca. 103 Kopien/ml). Aber genau diese Detektion kleinster Virusmengen könne beim Screening auf Infektiosität in die Irre führen. Nämlich dann, wenn bei ct-Werten über 30 kleinste RNA-Mengen oder irrelevante RNA-Bruchstücke nachgewiesen werden, die für eine Transmission unerheblich sind. „Das kurze Zeitfenster der Infektiosität – in dem Antigentests anschlagen – kontrastiert mit der Spanne von median 22 bis 33 Tagen, die Infizierte PCR-positiv sind – länger bei schweren Infektionen und kürzer bei asymptomatischen Personen“, schreiben die Forschenden. „Dies legt nahe, dass 50–75 Prozent der Zeit, in der eine Person PCR-positiv ist, sie wahrscheinlich nicht mehr infektiös ist“, erklären die Wissenschaftler im Fachjournal „The Lancet“.

Zur Erinnerung: Was ist der Ct-Wert?

Als Threshold Cycle, Ct-Wert oder kurz Ct, wird bei der Realtime-PCR (Polymerase Chain Reaction; Nukeinsäure-Amplifikationstechnik) der Amplifikationszyklus bezeichnet, bei dem die Reaktion in die exponentielle Phase eintritt und das gesuchte Nukleinsäurefragment durch eine Fluoreszenzreaktion sichtbar wird. Bei konstanten Reaktionsbedingungen ist der Threshold Cycle proportional zur Menge der untersuchten DNA oder RNA und kann zur Quantifizierung benutzt werden. Aus diesem Grunde wird die Realtime-PCR auch als quantitative PCR oder qPCR bezeichnet. Je höher der Ct-Wert, desto geringer war die eingesetzte Menge DNA/RNA.
Die ermittelten Ct-Werte sind zwischen PCR-Assays verschiedener Hersteller nur mit Einschränkungen vergleichbar. Eine Ct-Schwelle, ab der eine Person infektiös bzw. nicht mehr infektiös ist, kann nicht pauschal angegeben werden, eben sowenig wie eine bestimmte Virusmenge, die zu einer Infektion bei exponierten Personen führt. Angaben für Kontagiosität reichen von Ct-Werten zwischen 20 und 30. Ein CT-Wert >30 darf als „nicht mehr infektiös“ gelten, da ab dieser Grenze SARS-CoV-2 in Studien nicht mehr kulturell anzüchtbar war (4 = Mina et al.). 
Ein Ct-Wert von 18 bis 21 spiegelt eine – mit größter Wahrscheinlichkeit kontagiöse – Viruslast von 100.000 (105) bis 1 Million (106) RNA-Kopien pro Milliliter Probe. Diese Konzentration dürfte von evaluierten Lateral-Flow-Antigentests sicher nachgewiesen werden, eine korrekte Probeentnahme und Auswertung vorausgesetzt. Ihre untere Nachweisgrenze (Limit of Detection/LOD) wird bei ca. bei 100.000 (105) Kopien/ml gezogen. PCR-Assays reagieren schon bei einer um zwei Größenordnungen niedrigeren Viruslast positiv, ab etwa 103 Kopien/ml (5 = Larremore DB et al.)

Tempo sticht Genauigkeit

Was das für die Teststrategie bedeutet, wurde in verschiedenen Testszenarien modelliert. Nach Larremore und Kolleg:innen in „Science Advances“ hängt die Effektivität des Screenings nur marginal von der Testempfindlichkeit ab, aber wesentlich von der Häufigkeit des Testens und zudem von der Dauer bis zum Ergebnis, das eine rasche Isolation positiv Getesteter erlaubt. Betont wird, dass es während der exponentiellen Virusvermehrung nur ein kleines Zeitfenster gibt, in dem ein PCR-Test schon positiv ausfällt, aber ein weniger sensitiver noch nicht. Antigentests, die auf eine hohe Viruslast anschlagen, seien ausreichend in ihrer Genauigkeit, aber eben schneller als PCR-Tests, zudem billiger.

David Paltiel und Mitarbeiter:innen berechneten die Effekte verschiedener Tests und Testfrequenzen (alle 2, 3 oder 7 Tage) in einer fiktiven Kohorte mit 0,2 Prozent Infizierten. Heraus kam, dass schon mit einem Test von geringer Sensitivität (70 Prozent) aber guter Spezifität (mind. 98 Prozent), der alle zwei Tage angewendet wird, die Zahl der Infektionen kontrollierbar bleibt. Verbunden mit strikten Verhaltensregeln würde dies z. B. Schulöffnungen erlauben, so die Autor:innen im „JAMA“. Das Anheben der Testfrequenz senkte die kumulative Inzidenz positiver Fälle wesentlich stärker als das Anheben der Testsensitivität. Weit wichtiger sei eine hohe Spezifität zur Vermeidung falsch-positiver Resultate.

BU: Wiederholte Screeningtests helfen, das Fortschreiten der Pandemie zu unterdrücken: Ausgehend von einer 2 Prozent-Prävalenz und einem Testbeginn bei 4 Prozent, wird die Entwicklung des prozentualen Anteils infizierter Personen für verschiedene Testregime dargestellt: bei Testung von 50 Prozent bzw. 75 Prozent aller Personen und bei 3- bzw. 7-tägiger Testfrequenz. [Ordinate: Prävalenz Abszisse: Wochen seit Beginn des Screenings]
Quelle: Larremore et al.,Science Advances 01 Jan 2021
 BU: Schematische Darstellung der Viruslast und der unteren Nachweisgrenze (Limit of Detection, LOD) für einen Antigentest (LOD 105 Viruskopien/ml Probe) und einen PCR-Test (LOD 103 Kopien/ml). Der PCR-Test schlägt wegen höherer Sensitivität etwas früher an. Das Zeitfester, in dem nur der PCR-Test positiv ausfällt (zwischen roter und schwarzer Linie) ist im exponentiellen Viruswachstum sehr kurz, das Risiko eines falsch negativen Ergebnisses beim Antigentest entsprechend gering. Im weiteren Verlauf der Infektion spielt die unterschiedliche Sensitivität keine Rolle, beide Tests bleiben während der infektiösen Phase (etwa Tage 4 bis 8) positiv, der PCR-Test noch (unnötig) lange darüber hinaus.
[Ordinate: log 10 Viruslast / Abszisse: Tage seit der Infektion/ rotes Quadrat weglassen]
Quelle: Larremore et al.,Science Advances 01 Jan 2021

Für und wider serielles Testen

Die Kombination von häufigem Testen und schnellen Ergebnissen stellt nach Einschätzung von Prof. Sandra Ciesek vom Universitätsklinikum Frankfurt ein sinnvolles Tool dar, um Infektionsketten zu erkennen und zu unterbrechen. Menschen stur zweimal die Woche zu testen, unabhängig von Symptomen, führe aber bei niedriger Virusprävalenz zu vielen falsch positiven Befunden. Bei einer Test-Spezifität von z. B. 99 Prozent erscheinen von 1.000 Personen 10 falsch positiv. „Wenn man am selben Tag eine Abklärung hinbekommt, ist der Schaden begrenzt, aber wenn dies bei regelmäßigen Testreihen häufiger vorkommt, könnte es bei Laien auch zu einem Vertrauensverlust in die Tests kommen“, warnt die Virologin. Ihre Heidelberger Kollegin PD Dr. Claudia Denkinger sieht dies gelassen und verweist auf die unterschiedliche Spezifität der Assays: „Wir haben mittlerweile über 40.000 Personen mit dem SD Biosensor-Test untersucht und hatten nur 20 falsch positive Ergebnisse, d.h. die Spezifität ist nicht 99 Prozent, sondern 99,9 Prozent. Auch beim Abbott-Test sind es mindestens 99,7 Prozent. Das trifft nicht für alle zu, aber die guten Tests sind wirklich gut.“

Gurgel- und Spucktests weniger zuverlässig 

Eine noch einfachere Anwendung versprechen Antigentests, deren Probematerial nicht durch Abstrich, sondern aus Spucke, Rachenspülwasser oder Gurgelwasser gewonnen wird. Sie könnten dort eingesetzt werden, wo Abstriche schwierig bis unmöglich sind, in Kindergärten, Schulen oder Pflegeinrichtungen. Die Fachwelt sieht allerdings bei Speichel- und Gurgeltests eine Datenlücke. „Die Sorge ist, dass ein Antigentest aus Speichel, aus Rachenspülwasser oder Gurgelwasser im Gegensatz zu PCR-Tests aus solchen Proben nicht so gut funktioniert. Speichel enthält Proteasen, die das Antigen, das der Test erkennen soll, zerstören können“, sagt Prof. Ciesek. Nach den Erfahrungen von Dr. Denkinger ist bei Gurgel- und Speichelproben von einer 30 Prozent geringeren Empfindlichkeit im direkten Vergleich am Patienten zur Nasen-Probe auszugehen.

Nachgefragt bei PD. Dr. Claudia M. Denkinger, Leiterin der Sektion Klinische Tropenmedizin, Universitätsklinikum Heidelberg

Können Sie uns drei typische Situationen nennen, in denen Laien einen Antigenselbsttest ausführen sollten?

„Beim aktuellen Infektionsgeschehen (>35/100.000) sollten sich Schüler und Lehrer testen, bevor sie in die Schule gehen, mindestens zweimal die Woche, unabhängig von Symptomen. Weiterhin zum Beispiel Arbeitnehmer, die am Morgen Halskratzen verspüren, bevor sie zur Arbeit gehen. Testkandidaten sind auch Personen, die in einer möglichen Cluster-Situation war, bevor sie wieder andere Personen treffen.“

Faktenbox Antigenselbsttests

  • Antigentests erkennen mangels Amplifikationstechnik nur eine (sehr) hohe Viruslast in den oberen Atemwegen. Dies am ehesten, wenn sie kurz vor Auftreten von Symptomen bzw. in der frühen symptomatischen Phase einer Infektion durchgeführt werden.
  • Die Aussagekraft ist geringer, wenn die Tests sporadisch, anlasslos und bei niedriger Infektionsprävalenz eingesetzt werden (Vortestwahrscheinlichkeit sinkt).
  • Ein positives Ergebnis im Antigentest ist nicht als Diagnose zu verstehen, sondern als Verdacht auf das Vorliegen einer Infektion mit SARS-CoV-2. Es soll zur eigenverantwortlichen häuslichen Absonderung führen und muss durch einen PCR-Test bestätigt werden.
  • Ein negatives Ergebnis stellt immer nur eine Momentaufnahme dar und hat eine „Gültigkeit“ von ca. 24  Stunden. Es darf nicht zu falscher Sicherheit und der Vernachlässigung von Schutzmaßnahmen führen.
  • Die Selbsttestung mit Antigentestkits für nasalen Abstrich ist praktikabel, stößt in unselektierten Populationen auf Akzeptanz und ist ausreichend genau.
  • Die Eigenanwendung der Selbsttests bringt hohe Anforderungen an das selbstverantwortliche Handeln der Anwender mit sich. Ihre breite Anwendung durch Laien sollte daher begleitet werden durch Informationskampagnen über die limitierte Sensitivität, die bleibende Notwendigkeit von Hygiene- und Abstandsregeln in der Pandemie und vor allem die Notwendigkeit von Quarantäne und PCR-Testung bei einem Positivtest.
  • In gesellschaftlichem Maßstab könnte häufig wiederholtes (serielles) Testen mit schnellem Ergebnis, in Verbindung mit sofortigen Konsequenzen wie Quarantäne, die Verbreitung des neuartigen Coronavirus deutlich reduzieren, wobei die gegenüber PCR-Tests eingeschränkte Testsensitivität dann von untergeordneter Bedeutung ist.
  • Ein Nadelöhr bei einer zunehmenden Zahl positiv bestätigter Befunde würde die Nachverfolgung durch die Gesundheitsämter darstellen.


Ralf Schlenger, Apotheker. Autor DAZ.online
redaktion@daz.online


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5 Kommentare

Sensitivität, Spezifität Artikel vs. Packungsbeilage

von Stefan Pollmeier am 06.04.2021 um 11:41 Uhr

Wie erklären sich große Abweichungen der Sensitivität und Spezifität des Tests von SD Biosensor zwischen den Angaben im Artikel und in der Packungsbeilage? SD Biosensor BfArM 5640-S-025/21 hat laut Ihrem Bericht eine Sensitivität von 96,5 % und eine Spezifität von 99,7 %, abweichend von der Packungsbeilage, die eine Sensitivität von 83,3 % (95 % CI: 74,7 % - 90,0 %) und Spezifität von 99,1% (95 % CI: 97,7 % - 99,7 %) angibt, Quelle https://assets.cwp.roche.com/f/94122/x/ee4f1e12e0/packungsbeilage_sars-cov-2_rapid_antigen_test_patienten-c-roche.pdf

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Sensitivität

von Manfred Magg am 14.03.2021 um 19:55 Uhr

Leider oft nicht berücksichtigt wird, dass bei den Herstellerangaben zur Sensitivität nur folgendes verglichen wird:
Abstrich Nasal bzw Spuck (Antigen) vs Abstrich Nasal bzw Spuck (PCR). Die Angaben zur Sensitivität beurteilen also nur die Qualität der Testkassette und nicht das ganze Testkonzept. Und da schafft es mittlerweile fast jeder Wald-und Wiesenhersteller Werte über 90 % zu bekommen.
Die echte Sensitivität bekommt man mit folgendem Vergleich:
Abstrich Nasal bzw Spuck (Antigen) vs den Goldstandard Abstrich Nasopharyngeal!!! (PCR)

Leider trauen sich die meisten Hersteller nicht, diese Werte transparent zu veröffentlichen. Warum wohl?

» Auf diesen Kommentar antworten | 2 Antworten

AW: Sensitivität

von S. Schmidt am 23.03.2021 um 17:16 Uhr

Die Nasenvorderbereich-Selbsttests wurden von der Charité mit Nasopharyngeal-Abstrichen verglichen, das Ergebnis war recht gut:
https://erj.ersjournals.com/content/erj/early/2020/11/26/13993003.03961-2020.full.pdf
https://www.charite.de/en/service/press_reports/artikel/detail/antigen_tests_are_self_collected_nasal_swabs_a_reliable_option/

AW: Sensitivität

von Schlenger am 06.04.2021 um 21:04 Uhr

Es gibt m.W. bisher nur 2 von unabhängigen Gruppen durchgeführte Studien von Antigentests mit Selbst-Nasalabtrich UND Selbst-Auswertung UND Vergleich mit professionellem Nasophyryngealabstrich: eine in Deutschland mit dem der SD-Biosensor/Roche-Antigentest, an der Sars-CoV-2-Testambulanz der Charité, und publiziert wie von S. Schmidt zitiert. Ein zweite Studie wurde in den Niederlanden durchgeführt, mit ähnlich guten Ergebnis:
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.02.21.21252153v1.full.pdf
Verwendet wurde jeweils der SD-Biosensor/Roche-Antigentest, in den Niederlanden zusätzlich der Becton-Dickinson Veritor-Test.

Einspruch!

von Gunnar Müller, Detmold am 14.03.2021 um 9:49 Uhr

Sensitivität und Spezifität sind nicht abhängig von der Gesamtzahl an untersuchten Probanden!

SeNsitivität = Anteil falsch-N-egativer
S-Pezifität = Anteil falsch-P-ositiver

Soll heißen:
Die Sensitivität zeigt also, wie viele Fälle mir falsch-negativ angezeigt werden, in Wahrheit aber positiv sind (!) und mir somit als positiv-Fälle durchrutschen d. h. nicht angezeigt werden.
Anm.: geringe Sensitivität kann also durchaus durch eine Erhöhung der Probenzahlen ausgeglichen werden…

Die Spezifität zeigt, wie viele Fälle der Positiv-Befunde (! also nicht ALLER Untersuchten!) mir falsch-positiv angezeigt werden, in Wahrheit aber negativ sind und damit unnötiger Weise verdächtigt und einem PCR-Test unterzogen werden.
Anm.: Im Sinne einer Aufwands-Minimierung sollte die Spezifität möglichst nahe bei 100 % liegen, damit wirklich nur DIE Fälle als „positiv“ betrachtet werden, die auch wirklich positiv sind.

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