Apotheke

Erste Vorschrift im NRF

Kapseln massenbasiert herstellen

Stuttgart - 20.07.2020, 10:30 Uhr

Mit der Vorschrift zu Hydrochlorothiazid-Kapseln ist unter NRF 26.3. erstmals eine standardisierte Vorschrift zur rezepturmäßigen massenbasierten Kapselherstellung zu finden. (m / Foto: enriscapes / stock.adobe.com)

Viele Jahre war die überwiegende Methode zur rezepturmäßigen Kapselherstellung in der Apotheke die Messzylindermethode. Doch diese hat ihre Schwächen, vor allem, wenn niedrig dosierte Kapseln, wie für Kinder, hergestellt werden müssen. Hier gilt eine massenbasierte Herstellung als Methode der Wahl. Das NRF hat mit der Vorschrift Hydrochlorothiazid-Kapseln (NRF 26.3.) jetzt erstmals auch eine standardisierte Vorschrift zur massenbasierten Kapselherstellung erstellt.

Das Diuretikum Hydrochlorothiazid bewirkt eine Mehrausscheidung von Elektrolyten und erhöht durch das osmotisch gebundene Wasser auf diese Weise den Harnfluss. Die rezepturmäßige Herstellung von Hydrochlorothiazid-Kapseln spielt insbesondere bei der Anwendung an Kindern eine Rolle, da geeignete Fertigarzneimittel in niedriger Dosierung nicht zur Verfügung stehen. Nach der geprüften Rezeptur im NRF können nun Kapseln mit 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg und 10 mg Wirkstoff hergestellt werden. Kapseln mit abweichender Dosis können innerhalb des von der NRF-Vorschrift abgedeckten Bereichs von 0,5 mg und 10 mg entsprechend zubereitet werden und auch nach NRF gekennzeichnet werden. Bei kleinen Kindern, die entsprechende Kapseln nicht schlucken können, kann der pulverförmige Inhalt auch ausgefüllt und zusammen mit Flüssigkeit oder weicher Nahrung verabreicht werden.

Vorbereitung des Wirkstoffs

Hydrochlorothiazid ist als Rezeptursubstanz in mikronisierter Form erhältlich und kann normalerweise direkt verarbeitet werden. Substanzen mit einem hohen Anteil an Teilchen über 100 µm müssen aber vor der eigentlichen Herstellung in einer rauen Reibschale verrieben werden. Denn gerade bei niedrig dosierten Pulvermischungen verschlechtert sich mit zunehmender Teilchengröße des Arzneistoffs die Güte der Mischung. Zur Verreibung kann Hochdisperses Siliciumdioxid in etwa einprozentigem Anteil als Mahlhilfe zugesetzt werden. Dabei ist eine ausreichend große Reibschale auszuwählen, denn der zu verreibende Ansatz soll nicht mehr als 5 Prozent des Füllvolumens der verwendeten Schale ausmachen.

Produktionszuschläge

Unabhängig von der Herstellungsmethode kommt es bei der rezepturmäßigen Herstellung von Kapseln zu Pulververlusten, die letztendlich zu einer Minderung des Wirkstoffgehalts führen. Aus diesem Grund empfiehlt das NRF Produktionszuschläge, die sich auf den Wirkstoff beziehen:

5 Prozent Wirkstoff-Zuschlag grundsätzlich,
10 Prozent Wirkstoff-Zuschlag bei niedrig dosierten Kapseln unter 20 mg Wirkstoff,
höhere Zuschläge nur bei geprüften Vorschriften.

Berechnung der Wirkstoff- und Füllmittelmenge

Bei einer Herstellung der Pulvermischung nach Masse wird der Wirkstoff in einer glatten Schale aus Edelstahl mit dem Füllmittel ohne Verreibung vermischt. Dafür müssen zunächst die benötigten Mengen an Wirkstoff und Füllmittel getrennt voneinander abgewogen werden. Als Unterlage werden dazu dunkel gefärbte Wägeschälchen aus Polystyrol empfohlen.

Die benötigte Menge an Wirkstoff lässt sich mit folgender Formel berechnen:

Formel: Berechnung der Wirkstoffmenge

Masse_Wirkstoff = Wirkstoffdosis x f_E x f_P x Anzahl der Kapseln

Wirkstoffdosis: Masse an Wirkstoff pro Kapsel (0,002 g)
f_E: Einwaagekorrekturfaktor für Hydrochlorothiazid (f = 1,063)
f_P: Produktionszuschlag (f =1,10)

Wurde bei einer nötigen Vorverreibung des Wirkstoffs Siliciumdioxid als Mahlhilfe zugesetzt, muss die Wirkstoffdosis neben den oben vorgestellten Faktoren noch mit einem Korrekturfaktor für die Wirkstoff-Siliciumdioxid-Verreibung multipliziert werden

Beispiel: Wenn in der Apotheke 30 Kapseln Hydrochlorothiazid 2 mg hergestellt werden sollen, müssten dazu 0,0702 g Wirkstoff abgewogen werden.

Bei niedrig dosierten Kapseln wird die Schüttdichte der Pulvermischung hauptsächlich vom Füllmittel bestimmt. Bei Verwendung des Standardfüllmittels aus Mannitol 99,5 Prozent und Siliciumdioxid 0,5 Prozent nach NRF S.38. lässt sich somit festlegen, welche Masse das Unterteil einer bestimmten Kapselgröße bei lockerer Befüllung aufnehmen kann.

Formel: Berechnung der Füllmittelmenge

Masse_Füllmittel = m_KI x Anzahl der Kapseln – Masse_Wirkstoff

• m_KI: Masse Kapselinhalt

Die Masse an Kapselinhalt entspricht der Nennfüllmasse des Standardfüllmittels, diese liegt bei Verwendung von Kapseln der Größe 1 bei 0,275 g. Dieser Wert stellt übrigens sicher, dass die Kapseln im geforderten Schüttdichtebereich des Füllmittels von 0,475 g/ml bis 0,575 g/ml auch vollständig befüllt sind.

Beispiel: Zur Herstellung von 30 Kapseln mit je 2 mg Hydrochlorothiazid werden also 8,1798 g Füllmittel benötigt.

Mischen des Wirkstoffs mit dem Füllmittel

Zur Herstellung wird zunächst Füllmittel in der Schale vorgelegt, maximal die zehnfache Menge der gesamten Wirkstoffmenge. Anschließend kann der gesamte Wirkstoff dazugegeben werden. Die Pulvermischung wird unter mindestens dreimaligem Wechsel aus Verrühren und Abschaben vermischt, anschließend wird das restliche Füllmittel wieder unter dreimaligem Wechsel von Verrühren und Abschaben ergänzt. Anschließend können die Kapselunterteile ohne Druck mit dem Pulver befüllt werden. Der Überstand an Pulver soll gleichmäßig auf dem Kapselbrett verteilt werden. Durch eine leichte Erschütterung des Kapselfüllgerätes sinkt das Pulver leicht ab und der Überstand kann gleichmäßig in die Unterteile eingestrichen werden.

Spielt die Messzylindermethode noch eine Rolle?

Die volumenbasierte Herstellung von Kapseln nach der Messzylindermethode ist in der Praxis zwar etabliert, durch mehrere Umfüll- und Verreibevorgänge und der Anhaftung von Pulver an der Reibschale sowie am Messzylinder führt sie jedoch unweigerlich zu hohen Verlusten. In bestimmten Fällen wird diese Herstellungsmethode aber weiterhin angewendet:

Beim Einsatz eines nicht standardisierten Füllmittels,
bei hohem Wirkstoffanteil,
bei aus gepulverten Fertigarzneimittel-Tabletten herzustellenden Kapseln.

Aber auch bei dieser Methode hat sich mittlerweile einiges geändert. Eine Bestimmung des Kalibriervolumens mit Hilfe von reinem Füllmittel wird nicht mehr empfohlen, dieses kann aus dem Nennvolumen der jeweiligen Kapselhüllen berechnet werden. Kapselhüllen der Größe 1 haben dabei ein Nennvolumen von 0,50 ml, Kapselhüllen der Größe 0 von 0,68 ml. Der errechnete Wert stellt dabei sicher, dass die Pulvermenge zur Befüllung aller Kapselunterteile ausreichend ist.

DAC Anlage G gestrichen

Je nach Wirkstoffanteil am Kapselinhalt erfolgt die Herstellung der Pulvermischung wie gewohnt nach Methode A oder B. Nimmt das zu erwartende Volumen der Wirkstoff-Rezeptursubstanz mehr als die Hälfte des Kalibriervolumens ein, wird Methode A angewendet, ansonsten Methode B. Die Messzylindermethode war lange Zeit im DAC in der Anlage G ausführlich beschrieben, diese Anlage wurde mittlerweile gestrichen und die Inhalte in die Allgemeinen Hinweise I.9.3.1. des DAC/NRF übernommen.