Expertentreffen Parallelimporte

„Bitte nicht schütteln“ – Warum Biopharmazeutika so transportsensibel sind

Berlin - 06.05.2019, 12:45 Uhr

Dr. Gert Wolf, Sanofi, erklärt, weshalb Biopharmazeutika so empfindlich gegenüber Temperaturschwankungen und mechanischem Stress sind. (m / Foto: House of Pharma)

Dr. Gert Wolf, Sanofi, erklärt, weshalb Biopharmazeutika so empfindlich gegenüber Temperaturschwankungen und mechanischem Stress sind. (m / Foto: House of Pharma)


Im Zuge der sogenannten Lunapharm-Affäre wurde auch der breiten Öffentlichkeit klar: Biopharmazeutika können durch unsachgemäßen Transport an Wirksamkeit verlieren. Warum proteinbasierte Arzneimittel so empfindlich sind und was das mit dem Lunapharm-Skandal zu tun hat, darum ging es vergangene Woche auf einem Expertentreffen zu Importarzneimitteln in Berlin, veranstaltet von der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft und „House of Pharma“.

Was hat ein Spiegelei mit dem Transport von Biopharmazeutika zu tun? Nun, Temperaturveränderungen können Eiweiße irreversibel verändern. Werden proteinhaltige Arzneimitteln zu warm oder zu kalt, kann dies zum Wirkverlust oder zu erhöhter Immunogenität führen, auch wenn die Veränderung makroskopisch nicht immer zu erkennen ist.

3D-Struktur für Wirksamkeit entscheidend

Was die besonderen physikalischen Eigenschaften von Biologika für die Importsicherheit bedeuten, darüber diskutierten Apotheker und Behördenvertreter auf einem Expertentreffen zu Parallelimporten in Berlin. Die Veranstaltung, bei der unter anderem Professor Martin Schulz (Vorsitzender AMK), Dr. Gert Wolf (Sanofi-Aventis) und Professor Stefan Vieths (Vizepräsident Paul-Ehrlich-Institut) referierten, wurde von der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG) und „House of Pharma and Healthcare“ organisiert.

Proteine sind dreidimensionale Gebilde, deren Struktur durch Disulfidbrücken, Wasserstoffbrücken, hydrophobe Wechselwirkungen sowie durch elektrostatische Anziehung entgegengesetzt geladener Aminosäurereste bestimmt wird, erläuterte Dr. Gert Wolf (Sanofi-Aventis). Der Biologika-Experte erklärte den Teilnehmern, welche Auswirkungen Temperaturschwankungen auf die biologische Aktivität von proteinbasierten Arzneimitteln haben können.

Nicht zu warm, nicht zu kalt

Und zwar sei die Wirksamkeit von einer intakten Proteinstruktur abhängig, deren Stabilität nur in einem bestimmten Temperaturintervall gegeben sei. Ungekühlte Transporte oberhalb von 8 Grad Celsius könnten bei einigen Biopharmazeutika zu oxidativem Stress führen, wodurch beispielsweise Wasserstoff- oder Disulfidbrücken gelöst werden könnten. Dies könne zur Aggregation von Proteinen führen.

Einfrieren könne sich allerdings ebenfalls fatal auf die biologische Wirksamkeit auswirken, weil lokale Unterschiede in den Pufferkonzentrationen zu pH-Schwankungen führten. Außerdem könnten die Packmittel bei zu tiefen Temperaturen feinste Risse bekommen, durch die Mikroorganismen eindringen könnten. 

Auch mechanischer Stress, wie er bei längeren Transporten entstehe, könne bei proteinhaltigen Lösungen zu Ausfällungen führen, da sich die Wasser-Luft-Grenzflächen in den Flaschen, an denen Proteine zur Aggregation neigen, durch das Schütteln erheblich vergrößerten. Dieses Problem trete vor allem bei Flaschen und Vials auf. Biologika in Form von Lyophilisaten seien weniger gefährdet.

Komplexe Vertriebswege von Importarzneimitteln  

Zwar sei die Temperatur bei einem Arzneimitteltransport innerhalb der klassischen Lieferkette Hersteller-Großhändler-Apotheke mit Temperaturloggern gut zu überwachen. Beim Parallelimport oder -vertrieb seien die Arzneimittelvertriebswege allerdings wesentlich komplizierter, erklärte Professor Schulz (Vorsitzender AMK). Dabei wanderten die Arzneimittelpackungen zusätzlich durch die Hände von Umpackern, Logistikdienstleistern, Zwischengroßhändlern oder Parallelvertreibern und passierten oft mehrere Landesgrenzen.

Jeder zusätzliche Zwischenschritt könne Unterbrechungen der Kühlkette oder sonstige Fehler beim Transport begünstigen. Die Lieferkette sei oft völlig intransparent und damit anfällig für das Einschleusen gefälschter Ware, wie es vor fünf Jahren mit gestohlenem Herceptin aus Italien und im vergangenen Sommer im Zuge der sogenannten Lunapharm-Affäre mit verschiedenen Onkologika, die mutmaßlich unter anderem aus Griechenland gestohlen worden sein sollten, geschehen sei.

Schulz: Securpharm schützt nur bedingt

Sind durch die Umsetzung der Fälschungsschutzrichtlinie künftige Gefahren gebannt? „Was Securpharm betrifft, habe ich eine schlechte Nachricht für Sie“, mahnte Schulz. Zum einen seien ausgerechnet Griechenland und Italien, wo es in der Vergangenheit Fälschungsvorkommnisse gegeben hatte, bis auf weiteres ausgenommen. Zum anderen handele es sich bei Securpharm lediglich um eine End-to-End-Verifikation, die vor kriminellen Energien nur bedingt schütze.

Betroffene oft schwer zu identifizieren

Aufgrund des internationalen Preisgefälles sei es attraktiv, hochpreisige Onkologika nach Deutschland zu schmuggeln. Bei gefälschten Krebsmedikamenten lasse sich im Nachhinein schwer feststellen, ob sie aufgrund des unsachgemäßen Transportes unwirksam geworden seien oder ob der Patient aufgrund seiner Erkrankung des Tumors eine Verschlechterung erlitten habe oder verstorben sei. „Erklären Sie das mal den Angehörigen“, appellierte Schulz.

Die Betroffenen im Falle eines Arzneimittelskandals ausfindig zu machen, sei jedoch schwierig, erklärte Professor Vieths vom Paul-Ehrlich-Institut. Zum einen wegen der komplexen Vertriebswege. Hinzu käme, dass sich die Interessen der Strafverfolgungsbehörden nicht immer mit denen der Überwachung deckten. So wolle die Justiz, um laufende Ermittlungen nicht zu gefährden, so wenige Informationen wie möglich preisgeben.

Überwachungsbehörden sollen Proteinanalytik lernen

Wenn Securpharm nicht komplett vor kriminellen Energien schützt, wie lässt sich die Sicherheit von Importarzneimitteln verbessern? Vieths schlug vor, dass Importe nur aus demjenigen Land erfolgen sollten, wo die Arzneimittel hergestellt werden, um die Lieferkette zu vereinfachen.

Außerdem fanden es einige Teilnehmer wünschenswert, wenn sich die Überwachungsbehörden die Analytik von Biopharmazeutika aneignen würden, um nicht vom Originalhersteller abhängig zu sein. Der Nachweis der Wirksamkeit von Biologika erfolgt in Form von speziellen „Potency-Tests“. Da diese sehr aufwändig sind, musste beispielsweise das Land Brandenburg im vergangenen Jahr einige bei Lunapharm sichergestellten Rückstellmuster von der Firma Roche analysieren lassen.



Dr. Bettina Jung, Apothekerin, Redakteurin DAZ.online
redaktion@daz.online


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5 Kommentare

biopharmazeutische Medikamente-Lunapharm

von Gunter Kowalski am 29.05.2019 um 10:34 Uhr

Es ist merkwürdig, dass alle Rechthaber, wenn sie merken, dass sie nicht recht haben, in Beleidigungen, Ausgrenzungen, scheinbare Fachtermini und Allgemeinplätze verfallen. Ich bin nicht fachfremd. Ich bin Anwalt. Zu Ihrer Antwort: Wenndie Rückstellmuster in Ordnung sind, und zwar alle, dann kann man nicht von Zufall reden und es "offen halten" dass doch eine Packung verdorben war. Das wäre ignorant. Natürlich ist die Lieferkette zu beobachten (Ihr sog. "Monitoring"). die war von der Apotheke zu Lunapharm nachweislich in Ordnung. Die Geschichte des RBB von dem Fischladen und dem Styroporpaket im Flieger nach Deutschland war gelogen. Ob die Lieferkette von dem Grosshändler in Griechenland zu der Apotheke in Ordnung war, muss man die Apotheke fragen. Bis jetzt gibt es keine Mitteilung, dass dabei irgendetwas nicht in Ordnung war. Die Apotheke führt Aufzeichnungen darüber und wird regelmäßig geprüft. Die Nachricht, die Medikamente seien schlecht gelagert oder transportiert worden war ein Rückschluss aus der falschen Annahme, sie seien gestohlen. Es wurde auch in Griechenland kein gestohlenes Stück gefunden. Die Meldung es gäbe diebstähle in Millionenhöhe war ein Rückschluss aus der falschen Behauptung, alle teuren MEdikamente in Gr. seien staatlich und vom Handel ausgeschlossen. In dem anonymen Brief kann man lesen, dass man nicht prüfen müsse, wo die Medikamente herkämen. Allein ihr Auftauchen außerhalb Griechenlands sei der Beweis für den Diebstahl. Gegen diese falsche Information der gr. Polizei wurde umfangreich von vielen Anwälten vorgetragen und sie widerlegt. Trotzdem und ohne irgendeinen Beweis, bleibt die staatl. Anklägerin dabei, man habe einen grossen Diebesring zerschlagen. Anklagen werden aber nicht erhoben. Weil also Diebe, deshalb schlecht gelagert und transportiert, deshalb kann Lunapharm sagen, was sie will. Und die griechischen Behörden werden gepriesen, bis man selbst einmal in einem griechischen Loch sitzt. Wenn also ein Fachjournalist nicht weis, was in Griechenland politisch in Bezug auf Medikamente passiert und weder diese Geschichte, noch den Novartis-Skandal kennt und stattdessen versucht unzutreffende Rechtsausführungen über das Monitoring zu machen, dann stimmt was nicht. Sie weichen jetzt auch von den Rechtsausführungen in "Sollte so sein" und den "Schutz der Patienten" aus. Also: In der Lunapharm Sache sind alle Vorschriften gewahrt und es steht fest, dass originale Medikamente mit glasklarem Herkunftsnachweis ordentlich transportiert worden sind. Deshalb waren auch die Rückstellmuster alle (I) i.O. So ist es richtig. Nicht anders.

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biopharmazeutische Medikamente- Lunapharm

von Gunter Kowalski am 27.05.2019 um 10:44 Uhr

Lieber Herr Oswald, Die Arzneimittel HV erlaubt den Bezug von Apotheken. Diese gehören zu den Betrieben, die Medikamente abgeben dürfen. Auch die GDP verbietet das nicht. Sie bezieht sich auf den Bezug von Grosshändlern. Bei Apotheken kann man sich darauf verlassen, dass der Zulieferer in Ordnung ist, weil er ein Apothekenerlaubnis besitzt und Apotheker ist, was die meisten Grosshändler nicht sind. Deshalb bedarf es auch der GDP. Die EU-Richtlinie 2001/83, sog. Grosshandelsrichtlinie sieht ausdrücklich vor (Einf. Ziff..34 u.Art.1 Ziff. 17), dass Apotheken keine Grosshandelserlaubnis benötigen. In Deutschland ist daher der Grosshandel "im apothekenüblichen Rahmen" erlaubt, was das auch immer bedeuten soll. Gerade als Fachjournalist sollten Sie darüber Bescheid wissen. Die Apotheken nutzen hier ihren Spielraum oft nicht aus. Aber der Grosshandel zwischen Apotheken z.B. von hier nach Tschechien ist problemlos erlaubt. In der von Ihnen so aufgeblasenen Lunapharm - Affäre wurden die Medikamente von einer seit Jahrzehnten genehmigten Apotheke erworben und in der richtigen Weise gelagert und transportiert. Genau deshalb gab es auch keine Fehler bei den Rückstellmustern und zwar bei keinem einzigen. (Es ist ein merkwürdiges Argument, die Ware sei in Ordnung aber trotzdem mangelhaft, weil es Zufall sei, dass die Rückstellmuster .iO. seien.) Es wird behauptet, die griechische Apotheke habe keine Grosshandelserlaubnis gehabt. Das ist zum einen Falsch, zum anderen handelte es sich um eine richtige Apotheke und nicht um einen Grosshandel. Für Lunapharm also unerheblich. Die griechische Aufsicht hat auch die Apotheke nicht geschlossen wg. des Grosshandels, sondern wegen der üblen Verleumdung, es sei mit gestohlenen Medikamenten gehandelt worden. Die Apotheke hat das Geschäft viele Jahre lang betrieben und wurde, wie alle Apotheken, laufend geprüft. Die Verleumdung stammte aus einem anonymen Brief mit frei erfundener Geschichte des Journalisten Tassos Telloglou, der an die Finanzpolizei lanciert wurde und Deutsche bezichtigen sollte, massenhaft Medikamente in Gr. zu stehlen. Die Apotheke wurde dort nicht genannt, sondern ein Lager in Bulgarien, dass es nie gab. Deshalb hat aber die gr.Polizei verbreitet, die Medikamente seien schlecht gelagert und transportiert worden, wie bei Dieben in Bulgarien üblich. Erst später entdeckte man die Apotheke, blieb aber bei der Räuberpistole und machte die Geschichte passend. Niemand hat bemerkt, dass die gr. Aufsicht EOF schon im Juli 2018 der EMA gemeldet hatte, es gäbe gar keine Beweise für gestohlene Ware. Es lägen keine diesbezüglichen Meldungen von Grosshändlern und Krankenhäusern vor. Das Papier liegt mir (und der Landesregierung von Brandenburg) vor, auch wenn die EOF mittlerweile die Herausgabe verweigert, um die falsche Geschichte weiter zu halten.
Viele Grüsse von der Wahrheitsfront!

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AW: biopharmazeutische Medikamente

von Michael Ostwald am 29.05.2019 um 8:23 Uhr

Diese Antwort offenbart, warum Fachfremde, Amateure und Personen, denen das Patientenwohl nicht viel bedeutet, nicht "Pharma" spielen sollten. Dass Sie es als merkwürdiges Argument verstehen, dass ein Rückstellmuster keine Abweichungen gezeigt hat, wenn kein vollständiges Monitoring der Lieferkette vorlag, lässt sich in ein Wort kondensieren: Glück.
Es geht nämlich nicht darum, dass man sich auf seinen Lieferanten "verlassen" kann, es geht darum, dass man seinen Lieferanten qualifiziert, es geht darum, dass man im Vorfeld schriftlich hat, dass der Lieferant Großhandel mit Arzneimitteln darf und kann, es geht darum, dass man nicht darauf hoffen kann, dass der Transport schon irgendwie funktioniert und retrospektiv dann nachweisen kann, dass es eben irgendwie funktioniert hat, es geht darum, dass der Transporteur ebenso qualifiziert ist. Dabei geht man prospektiv vor, dass der Transporteur GDP kann, dass der Transport temperaturgeführt ist, dass die Ware mit Loggern begleitet wird, dass keine Probleme in Hubs entstehen, wenn umgeladen wird. Es geht um Risikominimierung, darum, Risiken zu erkennen und zu vermeiden. Im Bereich Pharma "verlässt" man sich nicht darauf, sondern man qualifiziert es, man erkennt klare Vorgaben und Verantwortungen und benennt diese im Vertragsverhältnis mit Zulieferer und Transporteur.
Ferner sollte der Begriff Einzelhandel, Großhandel und Abgabe deutlich differenzierter wahrgenommen werden, als Sie es tun, denn dann kommt nämlich auch die Zweckbestimmung eines Arzneimittels im Kontext des Handels.
Wem also das Verständnis von Pharma und das Patientenwohl fehlt, der sollte nicht in der Profiliga spielen, sondern lieber mit Bananen handeln. Und da hilft es auch nicht, eine Verschwörungstheorie zu lancieren. Wenn es so ist, wie Sie erwähnen, wird ein Gericht die Behauptungen, die Sie hier erwähnen natürlich aufnehmen und für und nicht gegen Lunapharm und die beteiligten Firmen verwenden. Wenn Ihre Behauptungen zutreffend sind, wird der Großhandel mit Arzneimitteln für Lunapharm auch in Zukunft möglich sein und das nicht nur mit behördlichem, sondern auch gerichtlichem Segen, denn Gerichte halten nicht viel von Verleumdungen, die sich nicht nur nicht beweisen lassen, sondern sogar sich widerlegen lassen.

biopharmazeutische Medikamente, Lunapharm

von Günter Kowalski am 06.05.2019 um 23:50 Uhr

Die Wahrheit scheint schwere Kost zu sein für die Anhänger der sog.Lunapharmaffäre. Es gab weder gestohlene Medikamente, noch eine Unterbrechung von Kühlketten, noch wurde irgendein qualitätsgemindertes Medikament gefunden. Medikamente wurden vom Hersteller an Grosshändler und von dort an Apotheken und von dort wieder an Grosshändler geliefert. Auch ohne den Reimport geschieht überall das gleiche. Es wurden die dafür vorgesehenen Spezialtransporte verwendet. Alle Rechnungen. Lieferscheine etc waren echt. mittlerweile dreht sich die Sache nur noch um die Frage, ob Lunapharm von einer Apotheke Medikamente kaufen durfte. Das darf in Europa jeder Befugte. Und Lunapharm war befugt. Die falsche Geschichte wird immer noch kolportiert, um Brandreden gegen den Reimport zu inszenieren und weil Journalisten und Politiker ihr Gesicht wahren wollen, wie auch einige sog. Experten, die zumeist aus den Werbeetats der Hersteller finanziert werden, die Lüge hochhalten.

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AW: biopharmazeutische Medikamente

von Michael Ostwald am 27.05.2019 um 8:28 Uhr

Sehr geehrter Herr Kowalski,
bevor Sie solche Behauptungen aufstellen, sollten Sie sich die deutschen Gesetze zu Gemüte führen:
§ 4a Abs. 2 Nr. 3 AM-Handels-V besagt, dass "Die Lieferungen sind bei jeder Annahme daraufhin zu überprüfen, ob (...) der Lieferant unter Angabe der ausstellenden Behörde und des Ausstellungsdatums bestätigt hat, dass er über die notwendige Erlaubnis verfügt (...)." Dies ist in dem besagten Fall nicht der Fall gewesen. Ferner war die Lieferkette so gestaltet, dass die pharmazeutische Qualität nicht gewährleistet werden konnte (dabei ist es unerheblich, ob am Ende die Qualität gemindert war oder nicht): 5.2 GDP Leitlinie: "Qualifizierung der Zulieferer
Großhändler dürfen sich ihre Bestände an Arzneimitteln nur bei Personen beschaffen, die selbst Inhaber einer Großhandelsgenehmigung sind oder die über eine Herstellungserlaubnis für das betreffende Produkt verfügen .
(...)
Stammen die Arzneimittel von einem anderen Großhändler, muss der die Produkte empfangende Großhändler überprüfen, ob der Zulieferer die Grundsätze und Leitlinien der guten Vertriebspraxis einhält und über eine Genehmigung/Erlaubnis verfügt; dies kann beispielsweise durch Konsultation der EU-Datenbank geschehen.
(...)
Eine geeignete Qualifizierung und Zulassung der Zulieferer sollte vor jeglicher Beschaffung von Arzneimitteln erfolgen. Dies sollte mittels eines Verfahrens kontrolliert werden; die Ergebnisse sollten aufgezeichnet und regelmäßig überprüft werden.
Bevor ein Großhändler ein neues Vertragsverhältnis mit einem neuen Zulieferer eingeht, sollte er eine Due-Diligence-Prüfung durchführen, um Eignung, Kompetenz und Zuverlässigkeit der anderen Partei zu bewerten. Berücksichtigt werden sollte dabei
i) Ansehen oder Zuverlässigkeit des Zulieferers;
ii) Angebot von Arzneimitteln, bei denen eine Fälschung relativ wahrscheinlich ist;
iii) Angebote über große Mengen an Arzneimitteln, die im Allgemeinen nur in begrenzter Menge zur Verfügung stehen und
iv) unübliche Preise."
Ferner sind 9.1, 9.2, 9.3 und 9.4 der EU-GDP-Leitlinie zu beachten, die sich mit dem Transport der Waren befassen, ein Zitieren würde hier den Rahmen sprengen. und es wurden eben nicht die von Ihnen erwähnten "Spezialtransporte", respektive Speziallager verwendet.
Womöglich kolportieren Sie selbst Brandreden für den Reimport, weil Sie womöglich selbst davon deutlich profitieren.

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