Pharmazie

Warning-Letter für Zhejiang Huahai

Nitrosamin-Verunreinigungen: FDA befürchtet noch größeres Ausmaß am Standort Chuannan

Stuttgart - 13.12.2018, 10:15 Uhr

FDA-Chef Scott Gottlieb äußert sich in einer Pressemitteilung anlässlich eines Warning-Letters erneut zu Valsartan. (c / Foto: imago)

Die FDA sucht weiterhin nach der Grundursache der Verunreinigungen

In einer Pressemitteilung der FDA vom vergangenen Dienstag wird der Warning-Letter so zusammengefasst: mehrere Verstöße bei der Produktion, bei der Kontrolle auf Verunreinigungen und bei der Kontrolle von Änderungen sowie Kreuzkontaminationen von einer Produktionslinie zur anderen. Die FDA untersuche noch immer die Grundursache für die Verunreinigung bei Zhejiang Huahai (ZHP). „Im Rahmen unserer Untersuchungen haben wir ernste Verstöße im Rahmen der Produktion bei ZHP entdeckt, was eine der Herstellerfirmen ist, die mit verunreinigten Sartanen in Zusammenhang gebracht werden. Die im Warning-Letter genannten Mängel stehen in Verbindung mit den Nitrosamin-Verunreinigungen, und diese Verstöße zeigen beunruhigende Mängel bei der Aufsicht bei diesem API-Hersteller, der Patienten in Gefahr bringt“, wird FDA-Chef Scott Gottlieb zitiert.

Der Warning-Letter bezieht sich auf die Inspektion vom 23. Juli bis 3. August 2018 – also auf den Zeitraum, auf den sich auch der dritte Inspektionsbericht (483-Formular) der FDA bezog. In diesem waren elf Mängelbeobachtungen auf elf Seiten festgehalten worden – um welchen Wirkstoff es ging, war damals geschwärzt. Im jetzt veröffentlichten Warning-Letter geht es nun ganz klar um Valsartan.

Versagen der Qualitätskontrolle: Ist doch nicht das Lösungsmittel schuld?

Dem Brief zufolge hat es die Qualitätsabteilung von ZHP nicht geschafft sicherzustellen, dass qualitätsbezogene Beschwerden untersucht und Probleme gelöst werden. Im Juni 2018 habe ZHP von einem Kunden eine Beschwerde über einen unbekannten Peak erhalten, der während einem Test auf Lösungsmittelreste beim Wirkstoff Valsartan auftrat. Der unbekannte Peak wurde als NDMA (N-Nitrososdimethylamin) identifiziert. Eine Untersuchung von ZHP habe die NDMA-Verunreinigung dann auf das Zusammenspiel dreier prozessbezogener Faktoren zurückgeführt. Einer davon sei die Nutzung eines bestimmten Lösungsmittels, welches im Brief nicht genannt wird.

Elf neue Mängel-Beobachtungen beim Valsartan-Hersteller Zhejiang Huahai

Durch seine folgenden Untersuchungen sei ZHP zu dem Schluss gekommen, dass nur ein Herstellungsprozess von Valsartan von der NDMA-Verunreinigung betroffen sei. FDA-Analysen würden jedoch zeigen, dass NDMA auch in mehreren Chargen vorkommt, die auf andere Weise hergestellt wurden und in denen ein gewisses Lösungsmittel (nicht genannt) nicht zum Einsatz komme.

ZHP habe außerdem auch keine weiteren Faktoren untersucht, die zur NDMA-Verunreinigung hätten beitragen können. So seien zum Beispiel nicht alle Rohmaterialien in die Untersuchungen miteinbezogen worden. Auch das Risiko von Kreuzkontaminationen, einschließlich dem Mischen von Chargen, Rückgewinnung und Wiederverwendung von Lösungsmittel, gemeinsame Produktionslinien und Reinigungsverfahren, sei nicht untersucht worden. Außerdem seien das Risiko für andere mutagene Verunreinigungen, die sich in den Produkten von ZHP bilden könnten, nicht bewertet worden.