Engpässe in der Influenzasaison 2018/19

Wie wird ein Grippeimpfstoff produziert?

Dresden / Stuttgart - 22.11.2018, 07:00 Uhr

Grippeimpfstoffe produziert GSK in den alten Sächsischen Serumwerken in Dresden. (Foto: DAZ.online)

Grippeimpfstoffe produziert GSK in den alten Sächsischen Serumwerken in Dresden. (Foto: DAZ.online)


Jedes Jahr aufs Neue gibt es neue Influenzaimpfstoffe. Und jedes Jahr aufs Neue scheint es Ärger mit diesen zu geben – mal passt die Zusammensetzung nicht, mal scheint es (wie in diesem Jahr) nicht genügend Vakzine zu geben. Die Influenzaimpfstoffproduktion ist ein sensibles und zeitlich auf wenige Monate gepresstes Geschäft – aber warum kann man dann nicht einfach Grippeimpfstoff nachproduzieren, wenn ein Engpass droht? DAZ.online hat sich die Influsplit®-Tetra-Herstellung von GSK in Dresden angeschaut.

Die Herstellung von Grippeimpfstoffen ist eine heikle Angelegenheit: Die hohe Variabilität des Influenzavirus bringt so manchen Stolperstein für die Produktion und Effektivität des Grippeimpfstoffes mit sich. So sorgt die Mutationsfreude des Influenzavirus nicht zuletzt dafür, dass die Antigenkomponenten der Vakzine jedes Jahr aufs Neue an den jeweiligen Drift oder Shift des Virus angepasst werden müssen. Selbst während des Produktionszyklus stoppt die Wandlungsfähigkeit der Influenzaviren nicht und erschwert diesen zusätzlich.

Letztlich bedingt die ausgeprägte Wandlungsfähigkeit des Grippevirus auch die – im Vergleich zu anderen Impfstoffen – deutlich schlechtere Impfeffektivität der Influenzavakzine und auch deren kurze Schutzdauer von sechs bis zwölf Monaten. Aus diesem Grund empfiehlt das Robert-Koch-Institut (RKI) auch in Saisons, in denen die Antigenzusammensetzung im Vergleich zum Vorjahr unverändert blieb, eine Auffrischung der Impfung – was die Beliebtheit in der Bevölkerung nicht gerade fördert. Zusätzlich birgt die jährlich erforderliche Auffrischung für einen bestmöglichen Schutz immer das Risiko, dass die Grippeimpfung jedes Jahr aufs Neue „vergessen“ werden kann – was beispielsweise bei Masern nach einer erfolgreichen Grundimmunisierung völlig irrelevant ist.

Mehr zum aktuellen Lieferengpass

Grippeimpfstoff ist ein saisonal geprägtes Geschäft

Knifflig bei der Grippeimpfstoffproduktion ist vor allem auch die zeitlich sehr eng gestrickte Taktung: Innerhalb weniger Monate müssen die vier, teilweise völlig neuen Antigene, produziert, kalibriert, in Spritzen verpackt, vom Paul-Ehrlich-Institut (PEI) freigegeben und an Apotheken, Großhändler und Kliniken ausgeliefert werden. Die Grippe ist ein sehr saisonal geprägtes Geschäft, vergleicht man dieses mit anderen Impfstoffsparten wie Masern, die jahreszeitenunabhängiger sind. Grippe tritt fast ausschließlich in den Wintermonaten auf. So muss es konsequenterweise auch pro Grippesaison zwei große Produktionszyklen geben: einmal für die Grippemonate in der Nordhemisphäre und einmal für die Grippesaison in der Südhemisphäre. Wie sieht so ein Zeitplan aus? DAZ.online hat sich dies beim Influsplit®-Tetra-Hersteller GSK einmal angeschaut.

Grippeimpfstoffproduktion dauert 18 Monate

„Die Impfstoffherstellung ist ein komplett anderes Geschäft, als eine Tablette über die Presse rollen zu lassen“, erklärt Sabine Skwara, Apothekerin bei GlaxoSmithKline (GSK). Das forschende Pharmaunternehmen ist nach eigenen Angaben der größte Impfstoffhersteller und war 2013 der erste Grippeimpfstoffproduzent, der nach der WHO-Empfehlung einen tetravalenten Impfstoff entwickelt und marktfähig hatte. Die Grippeimpfstoffproduktion von GSK findet in den früheren sächsischen Serumwerken in Dresden statt, 60 Millionen Grippeimpfdosen produziert GSK jährlich, wobei das Gros (50 Millionen) für die Nordhalbkugel bestimmt sind, hier vor allem die Vereinigten Staaten. Nur zehn Millionen Impfdosen produziert GSK für Länder südlich des Äquators wie Australien oder Brasilien.

Dass pünktlich zum Startschuss der Grippesaison – auf der Nordhalbkugel beginnt diese mit Kalenderwoche 40, also Ende September/Anfang Oktober – ein neuer Impfstoff parat steht, dafür bedarf es im Vorfeld etlicher Planungen. Die Vorbereitungen beginnen bereits im Mai des Vorjahres der Grippesaison, in der der Impfstoff schließlich verimpft werden soll. In Zahlen bedeutet dies: Seit Mai 2018 kümmert sich GSK bereits um die Influenzavakzine 2019/2020 der Nordhemisphäre – zu diesem Zeitpunkt ist der Grippeimpfstoff für die aktuelle Grippesaison noch nicht einmal in Spritzen abgefüllt. Ein Grippeimpfstoffzyklus – von der Eierbestellung bis zur Auslieferung an die Apotheken – dauert im Schnitt 18 Monate. Wie sieht dieser aus?


Die Planung und Bestellung der benötigten Bruteier muss bereits im Vorjahr erfolgen.“

GSK zur Grippeimpfstoffproduktion


GSK setzt auf Hühnereier bei der Grippeimpfstoffherstellung

Die Grippeimpfstoffproduktion beginnt bereits im Mai mit der Bestellung spezieller Serumeier. Diese bilden die Basis für die Antigenproduktion, mit der GSK dann im Dezember des gleichen Jahres startet. Auch wenn die Serumei-Produktion in den Händen des Ei-Lieferanten liegt, so muss GSK zumindest zu diesem frühen Zeitpunkt wissen, wie viele Eier für die Impfstoffproduktion der Grippesaison benötigt werden, und zwar der übernächsten – und das sind einige: „Bei voller Auslastung verarbeiten wir 360.000 Eier täglich“, erklärt Dr. Peter Schu hierzu. Schu leitete bis September 2018 das GSK-Impfstoffwerk in Dresden und wechselte zum 1. Oktober in eine internationale Führungsposition bei GSK (Head of Process Science, Local Manufacturing Science and Technology).

Auch wenn jüngst Seqirus die Zulassungsempfehlung des Humanarzneimittelausschusses (CHMP) der EMA für eine zellbasierte Grippeimpfstoffproduktion erhalten hat und innovative Alternativen zur Produktion von Influenzavakzinen nahen, produziert GSK seine Influenzavakzine nach wie vor in vorbebrüteten Hühnereiern. Warum? „GSK hat sich ganz bewusst dazu entschlossen, auf die bewährte Herstellung in Hühnereiern zu setzen. Vögel sind neben Schweinen und Menschen natürliche Wirte der Influenzaviren, daher eignen sich Hühnereier besonders zu Vermehrung des Influenzavirus in großem Maßstab“, erklärt GSK.

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Serumei – ein normales Hühnerei, aber spezifiziert

Die Vorlaufzeit zwischen Mai und Dezember ist dem 26-wöchigen Entwicklungszyklus eines Küken geschuldet – dieses muss im Mai oder Juni geschlüpft sein, dass es im Dezember schließlich so weit gediehen ist, um ein für die Grippeimpfstoffproduktion geeignetes Serumei zu legen. Ein Serumei ist zwar ein normales Hühnerei, aber es ist spezifiziert –, und mehr als bei gewöhnlichen Eiern vom Bauernhof oder aus dem Supermarkt, gleicht hier wirklich ein Ei dem anderen. „Es müssen weiße Eier definierter Größe und von gleichmäßiger Form sein, damit die Eier in großem Maßstab maschinell verarbeitet und zur Grippeimpfstoffherstellung verwendet werden können“, erklärt GSK. Die Serumeier wiegen zwischen 52 und 56 Gramm, weisen von der Form eine perfekte Eiform auf, sind vollkommen unbeschädigt – und vollkommen sauber.

Die Hühnerfarmen, von denen GSK seine Impfstoffbrutstätten bezieht, sind speziell für die Serumei-Herstellung ausgerüstete Betriebe, die einer ständigen Gesundheitsüberwachung durch die zuständigen lokalen Veterinärbehörden, durch betriebsinterne Veterinäre der Lieferanten sowie durch von den Impfstoffherstellern beauftragte Veterinäre unterliegen.

Antigenproduktion ins „Blaue"?

Dezember: Zu diesem Zeitpunkt beginnt GSK die Produktion der ersten Impfkomponente, also eines der vier benötigten Antigene. Im Januar nimmt man einen zweiten Stamm hinzu. Der tetravalente Grippeimpfstoff enthält je zwei Influenza-A-Stämme, A(H1/N1) und A(H3/N2), und je einen B-Stamm der Victoria-Linie und der Yamagata-Linie. Ab Februar werden der dritte und vierte Stamm mit in die Produktion genommen.

Antigenproduktion beginnt vor WHO-Empfehlung

Eine berechtigte Frage an dieser Stelle ist: Wie kann man im Dezember die Grippeimpfstoffproduktion starten, wenn man noch gar nicht weiß, wie der Impfstoff aussehen soll? Denn: Die Weltgesundheits-Organisation (WHO) gibt ihre Empfehlung für die Grippeimpfstoffzusammensetzung nicht im Dezember bekannt, sondern erst im Februar – und im Februar ist die Antigenproduktion seit fast drei Monaten bereits in vollem Gange. Somit produzieren die Grippeimpfstoffhersteller eigentlich die Hälfte der Vakzine auf gut Glück.

Allerdings stehen die Influenzaimpfstoffproduzenten auch vor Bekanntgabe der von der WHO empfohlenen Grippeimpfstoffzusammensetzung für die neue Saison im regen Austausch mit der Weltgesundheitsorganisation. Da die WHO über das ganze Jahr hinweg epidemiologische Grippedaten in Echtzeit auswertet und diese Erkenntnisse dann auch mit den Impfstoffherstellern teilt, können diese antizipieren, welche Stämme wahrscheinlich auch in der neuen Grippesaison fortgeschrieben werden und im neuen Impfstoff enthalten sein werden. Von der Grippesaison 2017/18 nach 2018/19 änderte die WHO zwei Stämme.

Antigen ohne WHO-Empfehlung ist nicht verwertbar

Ob die Hersteller letztlich doch auf das falsche Pferd gesetzt haben, wissen sie aber tatsächlich erst im Februar. „Bislang haben wir uns nicht getäuscht - toitoitoi“, sagt Schu, und GSK lag bis dato immer richtig. „Die WHO-Empfehlungen sind verbindlich – produziert man tatsächlich einmal ein nicht-empfohlenes, ,falsches' Antigen, kann man die Produktion, die man bis dahin geleistet hat, nicht verwerten“, so Schu. Die einzige Chance ist, dass diese Antigenkomponente noch in die WHO-Empfehlung für die Grippeimpfstoffzusammensetzung der Südhemisphäre (September) rutscht.

Wie wird das Antigen produziert?

„Bei der Herstellung von Grippeimpfstoffen handelt es sich um einen aufwändigen biotechnologischen Prozess, wofür zunächst die verschiedenen Virenstämme in Hühnereiern angezüchtet werden müssen“, erklärt GSK. Die jeweiligen Saatviren erhält GSK für die Impfstoffproduktion vom NIBSC (National Institute for Biological Standards and Control), das eng mit der WHO zusammenarbeitet.

Im ersten Produktionsschritt werden die Serumeier jeweils mit 0,2 ml dieser Virussaatlösung maschinell beimpft. Nach der Impfung kommen die Bruteier bis zu 72 Stunden in einen Prozessbrüter, dass sich die Viren in den Eiern vermehren können. Im nächsten Schritt erfolgt die chargenweise Sichtung der Serumeier: Mitarbeiter kontrollieren, ob die Animpfung erfolgreich war und selektieren diejenigen Eier aus, die für die Produktion nicht mehr verwendbar sind. Nach der Inkubationsphase schließt sich die Ernte an. Die virushaltige Flüssigkeit wird aus den Bruteiern abgesaugt und liefert dann einen monovalenten Vollvirus-Bulk.

Jedes Antigen muss separat produziert werden

Der fertige Grippeimpfstoff enthält allerdings vier unterschiedliche Virusstämme, was bedeutet: Animpfung, Inkubation und Ernte laufen viermal hintereinander ab.
Die Viruslösung durchläuft im Anschluss mehrere Filtrations- und Zentrifugationsstufen, bis eine bestimmte Konzentration und Reinheit erreicht ist. So werden die bis dahin noch vollständigen Grippeviren durch Ultrazentrifugation auf biochemischem Weg zerlegt und anschließend chemisch inaktiviert, sodass im fertigen Impfstoff lediglich Bruchstücke der Viren enthalten sind. Anschließend werden die inaktivierten Spaltpartikel-Lösungen jeweils eines Virusstammes (Mono-Bulks) gepoolt und in das Verhältnis gebracht, wie sie im endgültigen Impfstoff vorliegen sollen.

Nicht alle Grippevirenstämme vermehren sich gleich gut

Nicht jeder Virustyp legt eine gleich gute „Performance“ bei der Replikation an den Tag. „Die Ausbeute je Virenstamm variiert“, erklärt GSK. Von den insgesamt 400 Chargen Antigen, die GSK über das Jahr hinweg produziert, entfallen folglich nicht jeweils exakt 100 Chargen auf A(H1/N1), A(H3/N2), B-Victoria und B-Yamagata. Ist ein Virusstamm etwas „bockig“, sind mehr Chargenproduktionen erforderlich, um am Ende zu gewährleisten, dass in jeder Influsplit®-Tetra-Spritze jeweils 15 Mikrogramm Hämagglutinin als Antigen enthalten sind. Doch wie quantifiziert man das Antigen?

Grippeimpfstoff-Nachproduktion unmöglich

Um das Mikrogramm Antigen zu quantifizieren, sprich fassen zu können, und in der Endformulierung exakt zu dosieren, erhält der Hersteller wieder die Unterstützung der WHO. Die Weltgesundheitsorganisation verschickt im April oder Mai Reagenzien, Antiseren, die sie in ihren Referenzlaboren herstellen lässt. Dafür wurden Schafe mit den entsprechenden Grippeviren immunisiert und aus dem Schafsblut die jeweiligen Antiseren gewonnen und kalibriert. Erst dadurch wird eine exakte Formulierung möglich, um den Wirkstoffgehalt je Stamm im Endimpfstoff exakt einstellen zu können und den Impfstoff abfüllen zu können.

Abfüllung, Freigabe durch das PEI und Auslieferung

Die Abfüllung läuft bei GSK in den Monaten von Juni bis Oktober, in denen parallel die Chargenfreigaben durch das Paul-Ehrlich-Institut stattfinden und – bei dessen „ok“ – die Auslieferungen beginnen. Bei der Abfüllung wird die korrekte Befüllung am Bildschirm überwacht. Im Anschluss erhalten die Spritzen noch ihre Etiketten und die länderspezifische Verpackung (GSK liefert in 70 Länder).
Die Auslieferung erfolgt in der Regel ab Ende August. Pünktlich zum Beginn der neuen Grippesaison und dem vom RKI empfohlenen Impfzeitpunkt in den Monaten Oktober und November.

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Produktionszyklus läuft weiter

Mit diesem Zyklus im Hinterkopf leuchtet es ein, dass saisonale Grippeimpfstoffe bei drohendem Mangel nicht einfach schnell nachproduziert werden können, wenn der Impfstoff über den Winter nicht reicht. Auch können die einzelnen Grippeimpfstoffhersteller, so die Konkurrenz mit einer Impfstoffzusage von ein paar Millionen Grippeimpfstoffen für Deutschland, im Juli beispielsweise ausfällt, dies zu diesem Zeitpunkt nicht mehr kompensieren. Zu diesem Zeitpunkt läuft bereits die Abfüllung – und die Antigenproduktion für die Südhalbkugel.



Celine Müller, Apothekerin, Redakteurin DAZ.online (cel)
redaktion@daz.online


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