Valsartan-Hersteller

USA: Importverbot für alle Zhejiang Huahai-Produkte

Stuttgart - 01.10.2018, 13:10 Uhr

Noch wurde von der EU, wie in den USA, kein generelles Import-Verbot gegen den Valsartan-Hersteller Zhejiang Huahai ausgesprochen. Bislang darf nur Valsartan nicht in die EU. (Foto: Theerawat / stock.adobe.com)

Noch wurde von der EU, wie in den USA, kein generelles Import-Verbot gegen den Valsartan-Hersteller Zhejiang Huahai ausgesprochen. Bislang darf nur Valsartan nicht in die EU. (Foto: Theerawat / stock.adobe.com)


Jetzt also doch: In der Vergangenheit hatten europäische Inspektionen beim Valsartan-Hersteller Zhejiang Huahai in China keine Hinweise auf nicht GMP-konformes Herstellen geliefert. Nun wurde aber ein Bericht der italienischen Arzneimittelbehörde veröffentlicht, demzufolge Zhejiang nicht GMP-konform arbeitet. Der Bericht bezieht sich bislang nur auf die Valsartan-Herstellung. In den USA ist die Arzneimittelbehörde FDA schon einen Schritt weiter und hat vergangenen Freitag ein generelles Importverbot gegen alle Produkte von Zhejiang Huahai verhängt.

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hatte bereits Mitte September elf neue Mängel-Beobachtungen beim Valsartan-Hersteller Zhejiang Huahai veröffentlicht. Der chinesische Wirkstoffhersteller steht im Mittelpunkt des Falls Valsartan. Von der EU ließen bislang keine Dokumente auf nicht GMP-konformes Arbeiten bei Zhejiang Huahai schließen. Nun wurde am vergangenen Freitag aber auch ein Inspektionsbericht der EU veröffentlicht, der die Valsartan-Produktion von Zhejiang Huahai unter die Lupe genommen hat. Bei dem EU-Bericht handelt es sich nicht nur um eine Dokumentation der bei der Inspektion beobachteten Mängel, wie etwa bei dem 483-Formular der FDA, sondern um einen Non-Compliance-Report, der die Valsartan-Herstellung von Zhejiang Huahai jetzt offiziell als nicht GMP-konform erklärt.

Die Inspektion, auf die sich der europäische Non-Compliance-Bericht bezieht, endete am 13. September 2018 und wurde durch die italienische Arzneimittelbehörde durchgeführt, die von Seiten der EU auch im Dezember 2017 Zhejiang Huahai zuletzt in Chuannan, Linhai inspiziert hatte. Damals war Valsartan kein Gegenstand der Inspektion – wohl aber die Wirkstoffherstellung von Olmesartan und Losartan. Dort schien damals alles GMP-konform zu sein, was mit einem entsprechenden Zertifikat bestätigt wurde.

Die neueste europäische Inspektion soll nun gemeinsam von der EMA und der EU-Arzneimittelbehörde EDQM anlässlich der NDMA/NDEA-Problematik eingeleitet worden sein. Dabei seien neun „wesentliche“ und acht „sonstige“ GMP-Abweichungen festgestellt worden. 

EU: Verbot der Einfuhr von Zwischenprodukten von Zhejiang Huahai

Im Non-Compliance-Bericht der EU wurde als Fazit aus den am 13. September 2018 festgestellten Mängeln bei Zhejiang Huahai am Standort Chuannan festgehalten: Ein Rückruf aller Präparate in der EU, die Valsartan von Zhejiang Huahai enthalten, ist bereits erfolgt und Zhejiang Huahai darf Valsartan nicht mehr in die EU einführen. Außerdem wurde das viel diskutierte Zertifikat (CEP) des EDQM (Certificate of Suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia) bereits außer Kraft gesetzt. Zur Erklärung: Der chinesische Hersteller hatte 2012 seinen Syntheseweg geändert, dafür bei der EU-Arzneimittelbehörde EDQM ein entsprechendes CEP-Zertifikat beantragt und das auch erhalten.

Zusätzlich wird nun empfohlen, auch bezüglich der anderen Valsartan-CEPs etwaige Maßnahmen zu ergreifen, in denen Zhejiang Huahai als Hersteller von Zwischenprodukten aufgeführt wird. Zudem wird empfohlen, auch die Einfuhr von Zwischenprodukten von Zhejiang Huahai in die EU zu untersagen. 

Neun „wesentliche“ GMP-Abweichungen

  • Die im Rahmen der NDMA/NDEA-Kontamination von Valsartan durchgeführten Untersuchungen zeigten erhebliche Mängel.
  • Die im Rahmen der Entwicklung/Implementierung des optimierten Valsartan-Prozesses im Juli/August 2018 durchgeführte Risikobewertung des Unternehmens war nicht zufriedenstellend. 
  • Mehrere Lücken wurden im Rahmen der Entwicklung des Valsartan-Prozesses in der Fassung von 2011/2012 festgestellt.  
  • Beobachtungen im Zusammenhang mit der Behandlung der Beschwerden, mit besonderem Schwerpunkt auf der NDMA-Verunreinigungsproblematik. 
  • Verwaltung von Ergebnissen außerhalb der Spezifikation (OOS).
  • Rückrufmanagement: Es wurde kein formeller Rückruf eingeleitet, um die Maßnahmen im Zusammenhang mit den kontaminierten Valsartan-Chargen zu verwalten.
  • Wiederaufbereitungs-/Mischvorgänge einschließlich der Rückverfolgbarkeit von wiederaufbereitetem/gemischtem Material.
  • Datenintegritätsprobleme in Bezug auf die GC-FID-Analyse. 
  • Unzureichende Untersuchung unbekannter Peaks, die bei der GC-MS-Analyse von Chargen von Valsartan, die mit dem neuen, im Juli/August 2018 optimierten Verfahren hergestellt wurden, festgestellt wurden.

In einer entsprechenden Pressemitteilung der EMA vom vergangenen Freitag wird angekündigt, dass nun auch die EMA prüft, welche weiteren EU-Maßnahmen für andere am Standort hergestellte Wirkstoffe (neben Valsartan) erforderlich sein könnten.

USA: Allgemeine Import-Warnung vor Zhejiang Huahai, keine neuen Rückrufe 

Während die EU also noch über weitere Maßnahmen nachdenkt, hat die US-amerikanische Arzneimittebehörde FDA bereits gehandelt und gegen Zhejiang Huahai – ebenfalls am vergangenen Freitag – eine allgemeine Import-Warnung ausgesprochen. Dadurch soll keiner der von Zhejiang Huahai hergestellten Wirkstoffe, oder daraus hergestellte Fertigarzneimittel, mehr in die USA gelangen. Neue Rückrufe sind bislang aber weder in den USA noch in Europa erfolgt.

Mit Blick auf die FDA-Mängelberichte (483-Formulare) hat man bislang nicht sicher sagen können, ob sich die beim chinesischen Hersteller gefundenen Mängel tatsächlich auf Valsartan beziehen. Dadurch stand die Befürchtung im Raum, dass weitere Wirkstoffe mit ähnlichen Qualitätsmängeln produziert und unter Umständen auch weiterverarbeitet wurden. DAZ.online hatte darüber berichtet. Da die FDA nun den Import aller Zhejiang-Huahai-Produkte verbietet, scheint auch die US-Arzneimittelbehörde mit Blick auf andere Produkte nicht ganz unbesorgt zu sein.

Von den elf beobachteten Mängeln im FDA-Dokument wiesen vor allem zwei Ähnlichkeiten zum Fall Valsartan auf: So wurden zum einen im Valsartan-Fall Änderungen im Herstellungsprozess, die 2012 stattgefunden haben sollen, diskutiert, die zur Verunreinigung mit NDMA geführt haben könnten. Im veröffentlichten 483-Formular ist bezüglich eines geschwärzten Wirkstoffs davon die Rede, dass Zehjiang Huahai vorgenommene Prozessänderungen nicht ausreichend getestet hat. Diese Änderungen sollen schon im November 2011 stattgefunden haben. Außerdem ist zweitens von genotoxischen Verunreinigungen die Rede, die nicht ausreichend untersucht wurden.

* Auf Nachfrage von DAZ.online – nachdem Zhejiang Huahai selbst seinen Anlegern widersprüchliche Angaben zu denen der FDA gemacht hatte – teilte die FDA mit, dass der Import-Bann lediglich gegen die APIs von Zhejiang Huahai vom Standort Chuannan gerichtet sei. Warum der missverständliche Text auf der Internetseite der FDA nicht geändert wurde, darauf antwortete man DAZ.online nicht. APIs von Zhejiang Huahai, die bereits in den USA sind, dürften weiterhin verwendet werden. Es erfolgten keine weiteren Rückrufe und Engpässe würden nicht befürchtet. (12.10.2018, 10:10)



Diana Moll, Apothekerin, DAZ.online
redaktion@daz.online


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1 Kommentar

ACE Hemmer von Zhejiang Huahai ...

von Kritiker am 01.10.2018 um 15:55 Uhr

... in Generika auf dem deutschen Mark?

Generika Buden antworten nicht auf Anfragen bzw verweisen auf ihr Firmengeheimnis.

Das ist zumindest verdächtig?

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