Zhejiang Huahai Pharmaceutical

Die FDA fand schon 2017 eine unbekannte Verunreinigung beim Valsartan-Hersteller

Stuttgart - 07.09.2018, 07:00 Uhr

Zhejian Huahai Pharmaceutical besitzt zwei Herstellungsstandorte in direkter Nähe zueinander. (Foto: Screenshot / Google Maps)

Zhejian Huahai Pharmaceutical besitzt zwei Herstellungsstandorte in direkter Nähe zueinander. (Foto: Screenshot / Google Maps)


Beobachtungen, die an den Fall Valsartan erinnern: „ghost peaks“

Ein weiteres Formular 483, das sich auf eine weitere Inspektion vom 15. bis 19. Mai 2017 bezieht, richtet sich auch an den Valsartan-Wirkstoffhersteller Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd., ist aber an eine andere Postleitzahl adressiert (317016, Standort an der Küste) als bei der Adresse, unter der das CEP beim EDQM hinterlegt ist. Die dort beobachteten Mängel erinnern jedoch an den Valsartan-Fall:  

1. Beobachtung

„Anomalien bei analytischen Tests werden nicht untersucht.“ So seien bei der analytischen Prüfung eines Wirkstoffs die Tests so lange wiederholt worden, bis die gewünschten Ergebnisse erzielt wurden. Traten Verunreinigungen während der analytischen Tests auf, wurden diese nicht konsequent dokumentiert oder quantifiziert. So sei bei einer Analyse mittels Flüssigkeitschromatographie/Massenspektrometrie ein nicht identifizierter Ausschlag erschienen. Das Unternehmen habe diesen unbekannten Ausschlag (Peak) als „ghost peak“ bezeichnet, der von Zeit zu Zeit in den Chromatogrammen auftauche – warum, wisse man nicht. Jedoch soll der Peak der Verunreinigung erheblich größer ausgefallen sein, als der der eigentlichen Test-Substanz. Untersucht wurde die Angelegenheit nicht.

In einem weiteren Beispiel wird beschrieben, dass beim Test bestimmter Chargen ein Peak erschien, der mit dem Peak des eigentlichen Wirkstoffes verschmolz. Diese Verunreinigung wurde laut FDA einfach zum Peak des Wirkstoffs hinzugezählt. Auch dieser Fall wurde nicht weiter untersucht.

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2. Beobachtung

„Einrichtung und Ausstattung werden nicht so instand gehalten, dass die Qualität der Produkte gesichert wird.“ Bei einer Vorrichtung, die ein Produkt für den US-Markt produzierte, beobachtete der FDA-Inspektor einen
kaputten Dichtungsring. Auf dessen Innenseite befand sich Staub und Farbe. Der Dichtungsring war ausgefranst. Ein
anderer Dichtungsring sei so heruntergekommen gewesen, dass Teile abgebrochen waren. Außerdem hatte er sich
braun verfärbt. Das inspizierte Gerät wurde im „sauberen Zustand“ geprüft.
In einer anderen Vorrichtung für den US-Markt wurde vermutlich Rost entdeckt. Für eine bestimmte Charge wurden „schwarze metallische Partikel“ vermerkt.

3. Beobachtung

„Die Nichtvalidierung von Ergebnissen außerhalb der Spezifikation wurde wissenschaftlich nicht ausreichend begründet.“ Hier ermahnt die FDA das Unternehmen erneut wegen der unbekannten Test-Ausschläge, der sogenannten „ghost peaks“. Mehrfach wurden unbekannte Verunreinigungen registriert. Einmal wurde ein solcher Peak mit einem „Laborfehler“ begründet.

Ein anderes Mal wurde Restlösungsmittel registriert. Man begründete diesen Fehler mit „Pollution“, also einer Verunreinigung aus der Umgebung, während der Probenvorbereitung. In einem weiteren Fall vermutete man als Grund für eine Verunreinigung einen Rückstand in der Säule. Bei näherer Nachfrage sprach das Unternehmen erneut von „ghost Peaks“.

Um welche Wirkstoffe es bei den beobachteten Mängeln geht, lässt sich nicht nachvollziehen. Dass aber gerade bei der Überwachung auf Verunreinigungen bei Zhejiang Huahai Pharmaceutical schon im Mai 2017 Missstände aufgefallen sind, scheint nicht von der Hand zu weisen zu sein.



Diana Moll, Apothekerin und Redakteurin, Deutsche Apotheker Zeitung (dm)
redaktion@daz.online


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2 Kommentare

Die FDA fand schon 2017 eine unbekannte Verunreinigung beim Valsartan-Hersteller

von Dr. Christoph Sonntag am 07.09.2018 um 18:08 Uhr

Der in meinem o. g. Kommentar gesetzte Link ist falsch. Korrekt ist dieser http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/searchGMPCompliance.do?ctrl=searchGMPCResultControlList&action=Drilldown&param=49039

Und auf dem Zertifikat steht wörtlich: From the knowledge gained during inspection of this manufacturer, the latest of which was conducted on 2015-04-23, it is considered that it complies with The principles and guidelines of Good Manufacturing Practice laid down in Directive 2003/94/EC

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Die FDA fand schon 2017 eine unbekannte Verunreinigung beim Valsartan-Hersteller

von Dr. Christoph Sonntag am 07.09.2018 um 17:59 Uhr

Im Bericht wird zutreffend erwähnt, dass man in der EudraGMDP-Datenbank etliche Inspektionsdaten über Zheijang Huahai in China mit dem Standort unter der Postleitzahl 317024 finden kann. Und es ist auch zutreffend, dass die Hamburgische Überwachungsbehörde dort offensichtlich regelmäßig inspiziert. Aber nicht Die Wirkstoff-Betriebe, sondern Workshops zur Herstellung von Darreichungsformen auf dem gleichen Gelände. Hoch interessant ist daher, dass Zheijang Huahai ein GMP-Zertifikat erteilt worden ist, aufgrund dessen die Hamburgische Firma Alfred E. Tiefenbacher eine Einfuhrerlaubnis für mind. 25 Produkte in Tablettenform aus dem Hause Huahai nach Deutschland erhalten hat: http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/searchGMPCompliance.do?ctrl=searchGMPCResultControlList&action=Drilldown&param=49039 . Darunter sind Tablettenprodukte mit den zu Valsartan eng verwandten Sartananaloga Candesartan, Irbesartan und Telmisartan. Sind in diesen Tabletten vielleicht auch die gefährliche Verunreinigung NDMA enthalten? Und wie die Hamburgische Behörde 25 oder gar mehr Produkte in nur einem Tag inspizieren kann (auf dem Zertifikat steht wörtlich: From the knowledge gained during inspection of this manufacturer, the latest of which was conducted on 2015-07-09 , it is considered that it complies with The principles and guidelines of Good Manufacturing Practice laid down in Directive 2003/94/EC) und aufgrund dieser in nur einem Tag gewonnenen Erkenntnisse die Einfuhr solcher Arzneimittel nach Deutschland für Alfred E. Tiefenbacher erlaubt, bleibt ihr Geheimnis. FDA-Inspektionen erstrecken sich meist über eine Woche. Bei einer Inspektion über nur einen Tag muss vieles zwangsläufig unkontrolliert geblieben sein. Unter welchem Marken- / Anbieternamen werden diese Produkte in deutschen Apotheken angeboten? Hier sollte die DAZ weiter recherchieren.

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