Untersuchungen des PEI

TNF-α-Blocker: Macht PEG den Unterschied beim Infektionsrisiko?

Stuttgart - 08.08.2018, 15:15 Uhr

Kann PEG die negativen Auswirkungen auf die Immunabwehr von Antikörpern gegen TNF-α reduzieren? (m / Foto: imago)

Kann PEG die negativen Auswirkungen auf die Immunabwehr von Antikörpern gegen TNF-α reduzieren? (m / Foto: imago)


Es gibt Hinweise, dass die Behandlung mit Antikörpern gegen TNF-α wie Adalimumab und Infliximab mit einem erhöhten Risiko für Infektionskrankheiten einhergehen kann. Allerdings scheint bereits eine kleine molekulare Veränderung der Antikörper auszureichen, um die Immunabwehr gegen Krankheitserreger deutlich zu verbessern. Das haben Forscher des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) nun herausgefunden. 

Bei bestimmten Autoimmunerkrankungen werden zur Behandlung erfolgreich monoklonale Antikörper wie Adalimumab und Infliximab eingesetzt, die gezielt die Effekte des Zytokins Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α) hemmen. Dazu gehören zum Beispiel rheumatoide Arthritis, Psoriasis oder auch chronisch-entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn. TNF-α spielt jedoch nicht nur beim Entzündungsgeschehen eine zentrale Rolle, sondern auch bei der Infektabwehr. So gibt es Hinweise, dass die Behandlung mit TNF-α-Blockern mit einem erhöhten Risiko von Infektionskrankheiten einhergehen kann, wobei bisherige Daten hierzu nicht einheitlich sind. Auch wurde über ein vermehrtes Auftreten der parasitären Erkrankung Leishmaniose bei Patienten berichtet, die mit bestimmten Antikörpern therapiert werden. Die Leishmaniose wird durch den einzelligen Parasiten Leishmania ausgelöst, der von Sandmücken übertragen wird. Die Erkrankung kommt vor allem in den Tropen, im Mittelmeerraum und in Asien vor. An ihr erkranken jedes Jahr weltweit etwa eine Millionen Menschen.

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Einfluss verschiedener TNF-α-Blocker auf die Immunantwort

Forscher des Paul-Ehrlich-Institutes (PEI) um Prof. Ger van Zandbergen, Leiter der Abteilung Immunologie, und Dr. Katharina Arens haben sich die Frage gestellt, ob sich TNF-α-blockierende Antikörper in ihrem Einfluss auf die Immunabwehr des Körpers unterscheiden. Dazu haben sie den Einfluss verschiedener TNF-α-Blocker auf die Immunantwort menschlicher Immunzellen gegen Leishmanien untersucht, nämlich von Humira® (Adalimumab), Remicade® (Infliximab), dem Infliximab-Biosimilar Remsima® sowie Cymzia® (Certolizumab Pegol, also pegyliertes Certolizumab). Neben Cymzia® kam ein weiterer pegylierter Antikörper zum Einsatz: Die Forscher pegylierten Remicade®. Die Untersuchungen führten die Wissenschaftler in vitro durch. Hierzu infizierten sie Makrophagen, die bevorzugt von Leishmanien befallen werden, mit dem Parasiten. Im Anschluss gaben sie die unterschiedlichen Antikörper und T-Lymphozyten hinzu. Die Ergebnisse haben sie im Journal „Frontiers in Immunology“ publiziert.

PEG machte den Unterschied

Die Reaktion der T-Zellen auf den Parasiten fiel demnach in Gegenwart der verschiedenen Antikörper sehr unterschiedlich aus. Während einige die T-Lymphozytenaktivität deutlich herabsetzten und sich die Parasiten vermehren konnten, fiel dieser Effekt bei anderen geringer aus – die Vermehrung der Leishmanien wurde verhindert. Im nächsten Schritt verglichen die PEI-Wissenschaftler die Molekülstruktur der unterschiedlichen Antikörper. Dabei stellten sie fest: Polyethylenglykol (PEG) machte den kleinen, aber feinen Unterschied aus. Es wird vor allem eingesetzt, um die Halbwertzeit der Antikörper und damit deren Wirkdauer zu verlängern, da es sie vor Abbau schützt. Die Pegylierung reduzierte aber außerdem den hemmenden Effekt der TNF-α-Blocker auf die Immunabwehr gegen Leishmanien.

Polyethylenglykol 

Polyethylenglykol, kurz PEG, wird in der Pharmazie auch häufig als „Macrogol“ bezeichnet. Es ist ein denkbar einfacher aliphatischer Polyether mit der allgemeinen Summenformel C2nH4n+2On+1. Der Bezeichnung Polyethylenglykol oder Macrogol ist meist eine Kennzahl angefügt, die die mittlere Molekülmasse des Polymers angibt. Der Aggregatzustand und die spezifischen Eigenschaften hängen stark mit der Größe des PEG-Moleküls zusammen.

Die Einsatzgebiete sind vielfältig. So wird PEG unter anderem als pharmazeutischer Hilfsstoff bei der Formulierung flüssiger, halbfester und fester Darreichungsformen eingesetzt, zum Beispiel in wässrigen Parenteralia zur Formulierung schlecht wasserlöslicher Wirkstoffe oder als Bindemittel in der Lösungs- und Schmelzgranulation zur Herstellung von Tabletten. Auch als Wirkstoffe kommen PEG zum Einsatz, nämlich als Laxantien.

Eine Pegylierung von Peptiden und Proteinen führt in der Regel zu einer Zunahme der Eliminationshalbwertszeit im Vergleich zur nicht pegylierten Variante. Durch Konjugation der Polypeptidkette mit Polyethylenglykol können nämlich das Molekulargewicht und der hydrodynamische Radius vergrößert und die Nierengängigkeit verringert werden.

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PEG - das Multitalent

Die Forscher folgern aus den Ergebnissen, dass bereits kleine PEG-Modifikationen von Antikörpern gegen TNF-α immunsuppressive Effekte reduzieren können. Nach Einschätzung der Wissenschaftler sollten die Unterschiede der einzelnen Antikörper im Hinblick auf die Infektionsabwehr weiter untersucht werden, um Erkenntnisse auf dem Weg zu wirksamen und noch sichereren Arzneimitteln zu gewinnen.



jb / DAZ.online
redaktion@daz.online


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