Pharmazie

Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab

Rückschlag für Tecentriq bei Darmkrebs

Frankfurt am Main - 14.05.2018, 09:00 Uhr

Erhöht nicht das Gesamtüberleben: Atezolizumab in Roches Tecentriq bei metastasiertem kolorektalem Karzinom. (Foto: Roche)

Der Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab erhöht das Gesamtüberleben bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom nicht – weder in der Monotherapie noch in Kombination mit Cobimetinib (Cotellic^®). Roches Tecentriq® verfehlte den primären Endpunkt der Phase-III-Studie, eine Head-to-Head- Untersuchung mit Bayers Regorafinib (Stivarga^®). Roche prüft Atezolizumab derzeit an 50 Tumorentitäten.

Roche muss einen Misserfolg für seinen Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab (Tecentriq^®) hinnehmen. Die Phase-III-Studie, Roche IMblaze370 hat den primären Endpunkt nicht erreicht. Sie untersuchte Atezolizumab im Kombination mit einem weiteren Arzneimittel, Cobimetinib (Cotellic^®), bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder bereits metastasiertem kolorektalen Karzinom. Cobimetinib zählt zu den Zytoralia, der Kinasehemmer inhibiert die Mitogen-activated-Proteinkinase MEK.

Atezolizumab erhöht Gesamtüberleben nicht bei metastasiertem kolorektalen Karzinom

Primärer Endpunkt war die Gesamtüberlebenszeit der Tumorpatienten, diese wurde Head-to-Head mit Regorafenib (Stivarga^®) untersucht. Die Patienten zeigten vor Therapiebeginn mit Atezolizumab und Cobimetinib entweder ein Fortschreiten ihrer Erkrankung oder vertrugen zumindest zwei systemische Chemotherapieregime nicht. Sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben, die Ansprechrate und die Dauer des Ansprechens.

In IMblaze370 waren 363 Patienten eingeschlossen, sie wurden 2:1:1 randomisiert und erhielten entweder

Atezolizumab plus Cobimetinib,
Atezolizumab,
Regorafenib

Atezolizumab-Monotherapie bei kolorektalem Karzinom ebenfalls gescheitert

Einen Rückschlag musste Roche bereits einmal bei Atezolizumab in der Indikation kolorektales Karzinom verkraften: Auch eine Monotherapie mit Tecentriq^® zeigte verglichen mit Bayers Regorafenib keinen klinisch signifikanten Nutzen für die Patienten.

Die Resultate seien sicher nicht so ausgefallen, wie man sich erhofft habe, sagte Sandra Horning, Chief Medical Officer von Roche, in der Mitteilung. Es liefen aber noch Studien im Bereich Darmkrebs, welche in Zukunft eine wichtige Rolle zur Behandlung der Krankheit haben könnten. Insgesamt laufen für Tecentriq den Angaben zufolge über 50 Studien, welche die Wirkung des Medikamentes alleine oder in Kombination mit anderen Medikamenten bei verschiedenen Krebsarten untersuchen. Unter anderem prüft Roche Atezolizumab bei Tumoren der Lunge, der Nieren, der Haut, Brust, Prostata, der Ovarien und der Leber.

Wie wirken Checkpoint-Inhibitoren und Atezolizumab?

Atezolizumab ist ein monoklonaler Antikörper und zählt zu den Checkpoint-Inhibitoren. Checkpoints stellen wichtige Schlüsselpunkte bei der Aktivierung des körpereigenen Immunsystems dar. Therapeutisch sinnvoll genutzt werden kann ein solches Pushen der endogenen Abwehr, um Tumore zu bekämpfen. Atezolizumab hemmt als humanisierter Antikörper einen von Tumorzellen sezernierten Liganden, PD-L1 (Programmed Death Ligand 1). Um ihr Wachstum zu sichern, haben Tumorzellen Mechanismen entwickelt, der körpereigenen Abwehr zu entkommen. PD-L1 ist ein solcher Schutzmechanismus der Tumorzelle. Dieser bindet an den entsprechenden Rezeptor PD-R (Programmed Death Receptor) auf der Oberfläche von zytotoxischen T-Zellen und inaktiviert diese. Die Tumorzelle verhindert so, durch die zytotoxische T-Zelle zerstört zu werden. Was macht nun Atezolizumab? Der humanisierte Antikörper hemmt den von der Tumorzelle produzierten PD-L1 und sichert der T-Zelle ihre zytotoxische Funktion.

Wo greifen die Checkpoint-Inhibitoren an?

Das Prinzip der Checkpoint-Beeinflussung realisieren neben Atezolizumab in Tecentriq^®bereits vier weitere zugelassene Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab (Opdivo^®), Ipilimumab (Yervoy^®), Pembrolizumab (Keytruda^®) und Avelumab (Bavencio^®). Wie Avelumab reguliert Atezolizumab den Checkpoint auf einer früheren Ebene als Nivolumab und Pembrolizumab und neutralisiert bereits den von der Tumorzelle sezernierten Liganden PD-L1. Nivolumab und Pembrolizumab werden erst auf Rezeptorebene der T-Zelle aktiv. Sie sichern deren zytotoxische Funktion, indem sie den PD-1-Rezeptor auf deren Oberfläche für PD-L1 blockieren. Ipilimumab interagiert mit dem Oberflächenprotein CTLA4 (Cytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen-4) ebenfalls auf der T-Zelle.