Die Evidenzsprechstunde

Wenn „das richtige Leben“ in die Irre führt

Stuttgart - 09.09.2016, 09:00 Uhr

 Randomisierte kontrollierte Studien haben einen großen Vorteil. (Foto: chombosan / Fotolia)

 Randomisierte kontrollierte Studien haben einen großen Vorteil. (Foto: chombosan / Fotolia)


„Randomisierte kontrollierte Studien haben mit dem richtigen Leben doch nichts zu tun“ - dieses Argument hört man immer wieder. Sind Daten aus dem Versorgungsalltag („real world data“) die bessere Alternative?

Die Diskussion um den Stellenwert von randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) ist alt, aber immer noch aktuell – häufig mit dem Ziel, die Forschungsmethode zu diskreditieren. Ein beliebtes Argument: „RCTs bauen eine Scheinwelt auf. Und die Ergebnisse, die sich damit gewinnen lassen, erlauben keinerlei Rückschlüsse auf die Effekte eines Arzneimittels im richtigen Leben.“ Wer so diskutiert, bringt neuerdings häufig ein anderes Format ins Spiel: Versorgungsdaten, die unter der Bezeichnung „real world data“ gleich noch viel verheißungsvoller klingen.

Woher kommen die Daten?

„Real world data“ können aus mehreren Quellen stammen. Dazu gehören etwa elektronische Patientenakten, Krankenkassendaten oder spezielle Register. Diese Daten fallen bei der Patientenversorgung sowieso an und müssen also nicht separat erhoben werden. Befürworter betonen außerdem, dass diese Daten das abbilden, was in der Praxis der Gesundheitsversorgung tatsächlich passiert, und auch genau die Patienten umfassen, die im Alltag vorkommen: etwa Patienten mit zahlreichen Begleiterkrankungen oder solche, die auch öfter mal die Einnahme ihrer Medikamente vergessen.

Außerdem ist die Datenerfassung im Vergleich zu klinischen Studien in der Regel viel preiswerter und umfasst längere Zeiträume. Damit erscheinen „real world data“ auf den ersten Blick als attraktive Alternative zu RCTs, wenn es um Aussagen zur (vergleichenden) Wirksamkeit von Medikamenten oder anderen Therapien geht.

Grundlegendes Problem mit den „real world data“

Allerdings gibt es dabei eine wesentliche Einschränkung: Es handelt sich lediglich um Beobachtungsdaten. Damit ist nicht gewährleistet, dass die beobachteten Patienten zu Beginn der Behandlung tatsächlich vergleichbar waren.

Faktoren wie Krankheitsstadium, Vorbehandlungen, Bildungsstand oder sozialer Status können so unterschiedlich sein, dass sich nicht klar unterscheiden lässt: Welcher Anteil des beobachteten Effekts geht tatsächlich auf die Therapie zurück und welcher auf die ungleichen Ausgangsbedingungen? Es gibt zwar einige statistische Verfahren, die solche verzerrende Faktoren („Confounder“) herausrechnen können. Allerdings können sie das immer nur für die Faktoren, die tatsächlich als Confounder bekannt sind und auch tatsächlich erhoben wurden.

Bei der Bewertung der Daten muss man aber realistisch immer damit rechnen, dass es auch Einflussfaktoren gibt, an die man überhaupt nicht gedacht hat. Bei der nachträglichen Auswertung von Daten kommt hinzu, dass Informationen über wichtige Faktoren vielleicht auch ganz fehlen.



Iris Hinneburg, freie Medizinjournalistin und Pharmazeutin
redaktion@daz.online


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4 Kommentare

Beobachtungsstudien, Adaptive Studien und RCTs: Chancen für zukünftige Herausforderungen

von Janick Weberpals am 13.09.2016 um 11:01 Uhr

Sehr geehrte Damen und Herren,
sehr geehrte Redakteure und Leser der DAZ,

mit großem Interesse habe ich ihren Beitrag mit dem Titel „Wenn das richtige Leben in die Irre führt“ vom 09.09.2016 gelesen. Darin beschreibt die Autorin die kritische Abwägung zwischen Beobachtungsstudien und klinisch-randomisierten und kontrollierten Studien (RCTs) und kommt zu dem Schluss, dass letztere wesentliche Vorteile gegenüber Beobachtungsstudien haben, da solche z.T. „massiv in die Irre führen können“.

Zugegebenermaßen sind gut geplante und durchgeführte RCTs der Goldstandard wenn es darum geht die Effektivität eines Arzneimittels zu prüfen. Dafür sind die drei folgenden Grundpfeiler ausschlaggebend: Randomisierung, Verblindung und Kontrolle (gegen Placebo oder bisheriger Standardtherapie). Um für die von der Autorin genannten Störfaktoren („Confounder“) und systematischen Verzerrungen („biases“) von Studien, die natürlich bei Beobachtungsstudien zu zweifelhaften Ergebnissen führen können (Weberpals et al., Cancer Treat Rev 2016), zu adjustieren ist die Randomisierung eine hocheffektive Methode. Jedoch gibt es einige Szenarien, bei denen RCTs schlicht und einfach nicht durchgeführt werden können bzw. zu nicht befriedigenden Antworten beitragen können, da es sich aus ethischen, finanziellen oder zeitlichen Gründen verbietet. Es gibt beispielweise zahlreiche unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die schlicht zu selten sind um diese in RCTs zu erfassen, da diese mit meist ca. 1000-3000 Patienten zu klein sind und eine zu geringe Follow-up-Zeit haben. Denken wir nur mal an Agranulozytosen, Steven-Johnson Syndrome oder progressive multifokale Leukenzephalopathien. Was passiert, wenn Arzneimittel durch Patientenkollektive -z.B. Schwangere- angewendet werden, die in den Zulassungsunterlagen nicht vorgesehen sind? Was passiert, wenn ein neues Medikament zugelassen wird und auf einmal Millionen Menschen weltweit exponiert sind, die sich in vielen ihrer Grundeigenschaften (Alter, Krankheitsschwere, Kontraindikationen, etc.) oder im Vergleich zu den Eigenschaften der Patienten der entscheidenden Zulassungsstudie unterscheiden? Meistens sind es Beobachtungsstudien/Post-Authorization Studies (PASS), die damit wesentlich zur Arzneimittelsicherheit beitragen.

Beobachtungsstudien können neben sicherheitsrelevanten Fragen jedoch auch einen Beitrag zur vergleichenden Alltags-Effektivität („comparative effectiveness“) leisten. Die Autorin spricht in ihrem Artikel die bereits genannten Grundeigenschaften von Patientenkollektiven an, die niemals vollständig von elektronischen Patientenakten, Registern, o.ä. erhoben werden können, was wahr ist und zu den größten Limitierungen von Beobachtungsstudien gezählt werden kann. Jedoch gibt es Dank der großartigen methodischen Arbeit vieler Wissenschaftler auf dem Gebiet der Pharmakoepidemiologie in den letzten Jahrzenten nicht nur statistische Methoden, mit denen man für diese „Imbalance“ von gemessenen Grundeigenschaften Rechnung tragen kann (z.B. „Propensity Scores“), sondern auch pfiffige und intelligente Studiendesigns (z.B. selbstkontrollierte „case-crossover“ Designs), mit denen man diese fehlenden Informationen nicht unbedingt messen muss und dennoch dafür kontrollieren kann (Schneeweis et al., Clin Pharmacol Ther 2011). Adaptive Zulassungsstudien könnten den Vorteil mit sich bringen noch mehr Informationen und Details innerhalb des Zulassungsprozesses zu gewinnen. Man darf nicht vergessen, dass man auch eine gute Einsicht in die Arzneimittelanwendung („Drug utilization“) einer Population erhält. Damit ließen sich Fragen beantworten wie z.B. was die Anwendergruppe eines Medikaments, bei denen das Arzneimittel anspricht, unterscheidet im Vergleich zu einer anderen Anwendergruppe? Was ist der ausschlaggebende Punkt, der einen Patienten oder einen Arzt dazu bewegt eher Medikament A anstelle von Medikament B zu nehmen/verschreiben? Dies sind wichtige Fragen, die Entscheidungsträger (Kliniker, Öffentliche Arzneimittelbehörden, Gesundheitspolitiker) und Stakeholder (Pharmazeutische Unternehmer, Krankenversicherungen) beschäftigen.

Nach dem AMNOG im Jahr 2011 ist daher die Wichtigkeit der „real-world evidence“ gefragter denn je und wird im Rahmen schwieriger zukünftiger Herausforderungen auch immer wichtiger werden wenn man bspw. an sogenannte „Hochpreiser“ oder Biosimilars denkt. Gerade letztere sind neue Arzneimittelprodukte, mit denen man noch keine große Erfahrung hat und deren Umgang und Administration Entscheidungsträger vor viele Fragen und Herausforderungen stellt. Letzten Endes ist dies auch ein Feld, in dem sich Apotheker profilieren könnten, denn wir sind diejenigen, die zwischen Arzneimittel und Patient stehen. In Nordamerika sind Apotheker bereits etablierter Bestandteil eines „real-world effectiveness“ Systems, sei es in der Wissenschaft, der Pharmazeutischen Industrie oder bei den zuständigen Gesundheitsbehörden. Wir sollten den Anschluss nicht verpassen und unsere Augen für die Chancen, die Beobachtungsstudien und adaptive Designs mit sich bringen können, nicht verschließen.

Es ist natürlich wichtig Beobachtungsstudien im richtigen Kontext durchzuführen, zu analysieren und zu interpretieren. Dafür müssen diese nach dem MVET Schema (Schneeweiss und Gagne et al., International Conference on Pharmacoepidemiology, Dublin 2016) folgende Eigenschaften der Evidenzfindung mit sich bringen: Sinnhaftigkeit/Bedeutsamkeit (Meaningful), Validität (Valid), Zeitmäßigkeit/Schnelligkeit (Expedited) und Transparenz (Transparent).

Als Fazit möchte ich betonen, dass RCTs nach wie vor mit Recht den Mittelpunkt der klinischen Forschung darstellen. Jedoch schließt dies nicht die Beteiligung von Beobachtungsstudien aus, die durchaus eine Daseinsberechtigung haben. Beide Studienformen ergänzen sich gut und werden mit sorgfältiger Interpretation, für die erfahrene Wissenschaftler und Herausgeber von medizinisch-wissenschaftlichen Journalen gefragt sind, das „wirkliche Leben“ nicht zwangsweise „in die Irre führen“.

Janick Weberpals, Apotheker
Doktorand Pharmakoepidemiologie

» Auf diesen Kommentar antworten | 1 Antwort

AW: Beobachtungsstudien, Adaptive Studien

von Dr. Iris Hinneburg am 17.10.2016 um 8:37 Uhr

Vielen Dank für die ausführlichen Anmerkungen. Natürlich haben Beobachtungsstudien ihren Stellenwert und nicht immer sind RCTs möglich. Allerdings lassen sich mit Beobachtungsstudien immer nur Assoziationen, nie kausale Zusammenhänge bestimmen. Damit steigt also die Unsicherheit unseres Wissens. Deshalb sollten wir auch nie auf RCTs verzichten, wenn sie möglich sind. Die regulatorische Praxis geht derzeit leider in eine andere Richtung.

Zu den von Ihnen angesprochenen statistischen Verfahren: Nach meinem Wissen können propensity scores auch nur für bekannte Confounder kontrollieren. Ich bin kein Experte für das case-crossover design, bin jedoch auf folgendes Caveat gestoßen: "However, the case–crossover design is only appropriate to investigate the effects of incidental exposures on the event of interest and, therefore, is not suitable to estimate the risk in people exposed to long-term treatments" [Ravera et al. Eur J Epidemiol. 2012 Jun; 27(6): 473–481]. Confounder in Beobachtungsstudien können ja sehr wohl langfristiger Natur sein...

Studien

von J. Barth am 12.09.2016 um 9:12 Uhr

Hier wird aber wider einiges durchmischt.
Ja, es ist richtig, bei der Neuzulassung eines neuen Wirkstoffes hat man sehr homogene patienten 8den ansonsten "gesunden" Kranken). Der therapeutische Effekt soll ganz klar heraus kommen. Das sieht später ganz anders aus. Patienten haben Komorbiditäten, sind ganz alt usw. Dafür -zur Risikodetektion und "wahrem Stellenwert"- gibt es dann ja Phase IV Studien, die ja gerade in letzter Zeit gerne als Korruptionsinstrument vorverurteilt werden.....

» Auf diesen Kommentar antworten | 1 Antwort

AW: Studien

von Dr. Iris Hinneburg am 17.10.2016 um 8:39 Uhr

Die von Ihnen angesprochenen Aspekte finden sich in dem im Artikel erwähnten Konzept von "pragmatic RCT" wieder und sind kein Grund, auf Randomisierung zu verzichten. Und natürlich dürfen Phase-IV-Studien auch RCT sein - da ist es keineswegs nötig, nur Anwendungsbeobachtungen durchzuführen, bei denen es ja noch nicht einmal eine Kontrollgruppe gibt.

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