PDE4-Blockade hemmt Tumorwachstum

Ein Tumor benötigt Blutgefäße, die ihn mit Nährstoffen versorgen. Das Wachstum dieser Blutgefäße (Angiogenese) wird von den Tumorzellen über eine komplexe Signalkaskade reguliert. Auslöser ist anfangs ein niedriger Sauerstoffgehalt im Gewebe, eine Hypoxie. Diese führt zur Aktivierung von rund 100 Genen in den Tumorzellen. Der Tumor stimuliert damit neben dem Wachstum von Blutgefäßen auch die Vermehrung der Tumorzellen.

Dabei sind vor allem drei Moleküle von Bedeutung: Die Aktivierung der Gene am Anfang der Kaskade erfolgt über den Transkriptionsfaktor HIF. Am Ende der Kaskade steht wiederum ein Botenmolekül, das cAMP. Das Bindeglied zwischen diesen Molekülen ist die Phosphodiesterase PDE4. Die Wissenschaftler konnten nachweisen, dass PDE4 an verschiedenen Abschnitten Bindungsstellen für HIF besitzt.

Im nächsten Schritt untersuchten die Forscher im Labor an zehn verschiedenen Zelllinien, die charakteristisch für rund 80 Prozent der Lungenkrebserkrankungen sind, welchen Einfluss die Blockade von PDE4 auf die Zellen hat. Wurden die Zellen mit einem PDE4-Hemmstoff behandelt, teilten sich die Zellen deutlich seltener. Außerdem nahm auch der HIF-Spiegel ab.

Besonders deutlich wurde der hemmende Effekt dann im lebenden Organismus. Dazu implantierten die Max-Planck-Forscher Nacktmäusen eine menschliche Tumorzelllinie unter die Haut und behandelten die Tiere mit dem Hemmstoff. Daraufhin ging das Tumorwachstum bei diesen Tieren um rund die Hälfte zurück. Die mikroskopische Analyse zeigte, dass das Blutgefäßwachstum in den Tumoren der Mäuse, die mit dem Hemmstoff behandelt worden waren, stark reduziert war. Gleichzeitig schien sich die Teilung der Tumorzellen zu verlangsamen. Insgesamt wurde das Tumorwachstum deutlich gebremst.

Die Wirkung von PDE-4-Hemmern wurde bereits bei verschiedenen entzündlichen Erkrankungen untersucht. Als einziger dieser Wirkstoffe ist derzeit Roflumilast zur Behandlung der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) zugelassen.

Literatur: Pullamsetti, S., et al.: Oncogene 2012; Online: doi:10.1038/onc.2012.136