Hemmung von Ras stoppt Zellwachstum

Bei etwa 30% aller menschlichen Tumoren finden sich Mutationen im Ras-Protein. Jetzt haben Wissenschaftler am Institut für Biophysik und Physikalische Biochemie der Universität Regensburg einen neuen Ansatzpunkt zur Hemmung von Ras entwickelt: Sie konnten die vom Ras-Protein abhängigen Signalübertragungen in der Zelle mit Metall-Cyclenen unterdrücken.

Das Ras-Protein wechselt zwischen einem inaktiven und einem aktiven Zustand. Im aktiven Zustand kann das Protein mit Effektor-Proteinen interagieren, die Prozesse wie Zellwachstum und -entwicklung in Gang setzen. Ist das Ras-Gen an bestimmten Stellen mutiert, wird aus dem Protoonkogen ein Onkogen, das heißt, der Schalter für das Zellwachstum wird dauerhaft "angeschaltet", die Zellen vermehren sich unkontrolliert.

Wenn das Ras-Protein durch Bindung von GTP aktiviert wird, kann es zwei Konformationen einnehmen. Nur eine davon kann das Proliferationssignal, das Signal für die Zellentwicklung, weiterleiten. Die andere, seltenere Konformation hat andere biologische Funktionen. Durch die Bindung von Zn²+-Cyclen kann die für die Signalweiterleitung ungeeignete Konformation 1, die Effektoren nur schwach bindet, auf Kosten der anderen Konformation 2 stabilisiert werden. Die Signalweiterleitung ist dann unterbrochen.

Die Forscher konnten mit Hilfe der NMR-Spektroskopie eine dreidimensionale Struktur des Komplexes von Ras mit Zn²+-Cyclen bestimmen. Dabei identifizierten sie zwei Stellen am Ras-Protein, an denen die Zn²+-Cyclene mit unterschiedlicher Anziehungskraft binden. Eine dieser Bindungsstellen befindet sich im aktiven Zentrum des Proteins. Die Bindung des Zn²+-Cyclen-Komplexes an das menschliche Ras-Protein stabilisiert einen Ras-Proteinzustand mit schwacher Affinität für Effektoren. Daher kann der Komplex als Leitsubstanz für weitere Studien zur Unterdrückung der Ras-Effektor-Wechselwirkung genutzt werden.

Die Wissenschaftler konzentrieren sich jetzt auf das Design von neuen, geeignet modifizierten Molekülen, die denselben Wirkmechanismus wie Zn²+-Cyclen haben, aber eine höhere Bindungsstärke und Selektivität zum Ras-Protein aufweisen. Mögliche Anwendungsbereiche der Forschungsergebnisse liegen in der Entwicklung neuartiger molekularer Therapien gegen unterschiedlichste Krebsarten.

Quelle: Rosnizek, I. E., et al.: Angewandte Chemie 2010;122 (22): 3918-3922